Intratumoraalinen tilsotolimodi, TLR-9-agonisti, yhdessä intratumoraalisen ipilimumabin ja suonensisäisen nivolumabin kanssa potilailla, joilla on edennyt syöpä (PRIMO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet ja naiset ≥ 18 vuotta
2. Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista.
3. Osa A ja B: potilailla on oltava histologisesti varmistettu ja kliinisesti tai radiologisesti etenevä ei-leikkauksellinen, pitkälle edennyt syöpi, joka uusiutuu tai ei kestä tavanomaisten hoitojen jälkeen. Potilaat, jotka ovat saaneet esihoitoa immunoterapialla, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole kehittynyt hoitoon liittyvää CTCAE v.5 -asteista ≥ 4 irAE:tä tai mitään asteen ≥ 3 irAE:tä, joka kestää yli 21 päivää. Potilaat, joille kehittyi autoimmuuniendokrinopatia aikaisemman immunoterapian aikana ja joita hoidetaan hyvin hormonikorvaushoidolla, eivät kuitenkaan kuulu tähän luokkaan, ja heidän pitäisi pysyä kelpoisina.

4. Osa B (laajennuskohortit):

   1. Osa B1: histologisesti vahvistettu ja kliinisesti tai radiologisesti etenevä ei-leikkauksellinen vaiheen III tai vaiheen IV NSCLC, jossa on esihoitoa anti-PD-1:llä. Potilailla tulee olla kliinisesti tai radiologisesti dokumentoitu taudin eteneminen sen jälkeen, kun heillä on jompikumpi:

      1. saivat anti-PD-1-monoterapian ensimmäisen rivin, jota seurasi toisen linjan kemoterapia
      2. tai anti-PD-1 + kemoterapian ensimmäisen rivin yhdistelmä
   2. B2-kohortti: histologisesti varmistettu ja kliinisesti tai radiologisesti etenevä ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanooma AJCC-vaiheen määritysjärjestelmän mukaisesti, ei anti-PD-(L)1:tä ja/tai anti-CTLA-4:ää (pois lukien silmämelanooma).
   3. Osa B3: histologisesti vahvistettu ja kliinisesti tai radiologisesti etenevä ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV MSS CRC-syöpä, joka ei ole aiemmin saanut anti-PD(L)1- ja anti-CTLA4-hoitoa. Potilaiden on täytynyt saada tavanomaisia ​​hoitoja (kemoterapia 5-FU:lla, oksaliplatiini, irinotekaani; bevasitsumabi; anti-EGFR-hoitoja, jos sovellettavissa) tai he eivät voi saada niitä.
5. Potilaalla, jolla on vähintään yksi ruiskeena annettava kasvainleesio (suurin halkaisija ≥ 1 cm; pienin halkaisija ≥ 1,5 cm, jos imusolmuke), joka on mitattavissa RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti ja jota käytetään intratumoraalisen immunoterapian pohjustuskohtana. Potilaita, joilla on muita kasvainleesioita, tulee seurata sekä injektoitujen että injektoimattomien leesioiden varalta iRECIST-kriteerien mukaisesti. Potilaat, joilla on lisäksi vatsakalvon karsinomatoosia tai keuhkopussin kasvaineffuusiota tai muuta tuumoria, voidaan ottaa mukaan, jos ne voidaan arvioida objektiivisilla kriteereillä, kuten PET-skannaus tai kasvainmarkkeri tai ctDNA.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
7. Aiemmin hoitamattomat henkilöt tai potilaat, joilla on uusiutuminen aikaisemman paikallisen tai systeemisen syöpähoidon jälkeen. Huomaa, että systeeminen syöpähoito on sallittu, jos se on saatettu päätökseen vähintään 28 päivää tai viisi kertaa sen puoliintumisaika (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja kaikki kliinisesti merkittävät haittatapahtumat ovat joko palanneet lähtötasolle tai stabiloituneet. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, ovat sallittuja, jos he eivät sovellu tavanomaiseen hoitoon.
8. Mitattavissa oleva sairaus TT:llä tai MRI:llä RECIST 1.1 -kriteerin mukaan.
9. Potilaat, jotka haluavat tehdä kasvaimensisäisiä injektioita ja kasvainbiopsioita. Biopsiat ja intratumoraaliset injektiot tulee tehdä ilman kipua. Paikallinen anestesia tulee tehdä tarvittaessa ennen intratumoraalista injektiota/biopsiaa. Jos potilaalle on tehtävä systeeminen sedaatio tai anestesia kasvaimensisäisten biopsioiden/injektioidensa vuoksi, se tulee validoida seulontavaiheessa neuvottelemalla tällaisesta toimenpiteestä vastaavan tiimin anestesialääkärin kanssa.
10. Aikaisempi sädehoito on oltava saatu päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Säteilytettyä vauriota ei tule valita ruiskeena tai kohdeleesioksi.

11. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista:

    • Neutrofiilien ja lymfosyyttien välinen suhde (NLR) ≤ 6*
    • Verihiutaleet ≥ 100 x 103/μl
    • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (siirto sallittu)
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)
    • ALT ≤3,0 x normaalin yläraja (ULN); jos maksametastaasit ALT ≤ 5,0 x ULN
    • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl).
    • LDH ≤ normaalin yläraja (ULN)
    • Albumiini ≥ Normaalin alaraja (LLN)
12. Kohteen uudelleenilmoittautuminen: Tämä tutkimus mahdollistaa tutkimuksen keskeyttäneen henkilön uudelleenilmoittautumisen seulonnan epäonnistumisena (eli tutkimushenkilöä ei ole hoidettu) saatuaan suostumuksen lääketieteelliseltä koordinaattorilta ennen tutkimuksen aloittamista uudelleen. Jos rekisteröidyt uudelleen, suostumus on annettava uudelleen.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin β-HCG-raskaustesti 24 tunnin kuluessa ennen hoidon aloittamista. Seksuaalisesti aktiivisten naispotilaiden on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä, tai pidättäytymään seksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden (ja heidän naiskumppaniensa) on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä, tai pidättäytymään seksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
14. Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan tutkimussuunnitelmassa määrättyjä käyntejä, hoitoja, toimenpiteitä ja laboratoriotutkimuksia sekä muita vaatimuksia.
15. Potilaiden tulee kuulua sosiaaliturvajärjestelmään tai olla sen edunsaaja

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset aivometastaasit tai leptomeningeaaliset metastaasit. Koehenkilöt, joilla on metastaaseja aivoissa tai leptomeningeaalinen sairaus, ovat kelvollisia, jos nämä leesiot on hoidettu tai jos ne ovat oireettomia ilman steroideja eikä kliinisiä todisteita etenemisestä ole 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Keskushermostovaurioita tulee seurata varjoaineella tehostetulla MRI:llä taudin arvioinnin aikapisteissä.
2. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
3. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen kolmen vuoden aikana, paitsi Lynchin oireyhtymäpotilailla ja paikallisesti parannettavissa olevilla syövillä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, mukaan lukien anti-fosfolipidioireyhtymä. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuuninen endokrinopatia, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
5. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
6. Osa B: Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatio- tai immuunitarkistuspistereitteihin, lukuun ottamatta NSCLC-laajentumiskohorttia.
7. Positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta, ellei viruskuorma ole hyvin hallinnassa antiretroviraalisella hoidolla ja CD4+ T-solujen määrä on pysynyt yli 500/mm3 viimeisen 6 kuukauden ajan.
8. Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
9. Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
10. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
11. Raskaus tai imetys
12. Potilaat, joilla on koagulaatiohäiriöitä ja/tai potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa terapeuttisilla annoksilla antikoagulantteja. Profylaktinen pieni annos antikoagulanttia on sallittu tromboembolisten tapahtumien varalta. Ennaltaehkäisevä antikoagulantti on lopetettava 24 tuntia ennen syvän leesion biopsiaa/injektiota ja sen jälkeen. Ei pysäytyssääntöä ihon ja ihonalaisten vaurioiden biopsioiden/injektioiden yhteydessä. Enintään 150 mg/d aspiriinimonoterapia sallittu.
13. Ei eläviä rokotteita tutkimushoidon aikana eikä vähintään 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Eläviä rokotteita ovat vihurirokko-, sikotauti-, tuhkarokko-, BCG-, keltakuumerokote ja vyöruusurokote. Muiden rokotteiden osalta vaaditaan vähintään 28 päivää viimeisen rokotteen ja tutkimushoidon välillä.
14. Tähän tutkimukseen osallistumisen aikana potilaat eivät saa muita kliinisen tutkimuksen lääkkeitä tai muita kasvainlääkkeitä.
15. Potilas, joka on holhouksen alaisena tai jolta on riistetty vapaus oikeudellisen tai hallinnollisen päätöksellä tai joka ei voi antaa suostumustaan.
16. Kasvainvauriot, joissa esiintyy intrakavitaarista ylivuotoa keuhkopussin tai vatsaontelon tilassa, eivät ole kelvollisia intratumoraalisiin injektioihin.