Tilsotolimod intratumoral, un agonista de TLR-9, junto con ipilimumab intratumoral y nivolumab intravenoso en pacientes con cánceres avanzados (PRIMO)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años
2. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
3. Para las partes A y B: los pacientes deben tener un cáncer avanzado no resecable confirmado histológicamente y que progresa clínica o radiológicamente, en recaída o refractario después de las terapias convencionales. Los pacientes pretratados con inmunoterapia son elegibles si no han desarrollado CTCAE v.5 grado ≥ 4 irAE relacionado con el tratamiento o cualquier grado ≥ 3 irAE que dure más de 21 días. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron endocrinopatías autoinmunes durante la inmunoterapia previa y están bien tratados con terapia hormonal sustitutiva no entran en esta categoría y deben seguir siendo elegibles.

4. Para la parte B (cohortes de expansión):

   1. Para la parte B1: NSCLC en estadio III o estadio IV no resecable confirmado histológicamente y clínica o radiológicamente progresivo, con antecedentes de tratamiento previo con anti-PD-1. Los pacientes deben tener una progresión de la enfermedad clínica o radiológicamente documentada después de tener:

      1. recibió una primera línea de monoterapia anti-PD-1 seguida de una segunda línea de quimioterapia
      2. o una combinación de anti-PD-1 + quimioterapia de primera línea
   2. Para la cohorte B2: melanoma no resecable confirmado histológicamente y clínica o radiológicamente progresivo en estadio III o estadio IV, según el sistema de estadificación del AJCC, sin tratamiento previo con anti-PD-(L)1 y/o anti-CTLA-4 (melanoma ocular excluido).
   3. Para la parte B3: cáncer de CCR MSS en estadio III o estadio IV irresecable confirmado histológicamente y clínica o radiológicamente progresivo sin tratamiento previo con anti-PD(L)1 y anti-CTLA4. Los pacientes deben haber recibido o no ser elegibles para tratamientos estándar (quimioterapia con 5-FU, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab, terapias anti-EGFR si corresponde).
5. Paciente con al menos una lesión tumoral inyectable (diámetro mayor ≥ 1 cm; diámetro menor ≥ 1,5 cm si es un ganglio linfático) que sea medible según los criterios RECIST 1.1 y que se utilizará como sitio de preparación de inmunoterapia intratumoral. Los pacientes con lesiones tumorales adicionales deben ser monitoreados tanto por lesiones inyectadas como no inyectadas según los criterios de iRECIST. Los pacientes con carcinomatosis peritoneal adicional o derrames tumorales pleurales u otra afectación tumoral podrían incluirse si pueden evaluarse mediante un criterio objetivo como PET-scan o marcador tumoral o ctDNA.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
7. Sujetos sin tratamiento previo o pacientes que recaen después de una terapia anticancerígena local o sistémica previa. Tenga en cuenta que la terapia anticancerosa sistémica está permitida si se completó al menos 28 días o 5 veces su vida media (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del estudio, y todos los eventos adversos relacionados clínicamente significativos han regresado al valor inicial o se han estabilizado. Se permiten pacientes sin tratamiento previo si no son aptos para la terapia convencional.
8. Enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1.
9. Pacientes dispuestos a someterse a inyecciones intratumorales y biopsias tumorales. Las biopsias y las inyecciones intratumorales deben realizarse sin dolor. Si es necesario, se debe realizar anestesia local antes de cualquier inyección/biopsia intratumoral. Si un paciente necesita someterse a una sedación o anestesia sistémica para sus biopsias/inyecciones intratumorales, esto debe ser validado durante la fase de selección mediante una consulta con un anestesista del equipo que estaría a cargo de dicho procedimiento.
10. La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. La lesión irradiada no debe elegirse como inyectable ni como lesión diana.

11. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

    • Relación de neutrófilos a linfocitos (NLR) ≤ 6*
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (transfusión permitida)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • ALT ≤3,0 x límite superior de la normalidad (ULN); si metástasis hepáticas ALT ≤5,0 x LSN
    • Bilirrubina total <1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
    • LDH ≤ Límite Superior de lo Normal (LSN)
    • Albúmina ≥ Límite Inferior de la Normalidad (LLN)
12. Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que ha interrumpido el estudio debido a una falla en la evaluación (es decir, el sujeto no ha sido tratado) después de obtener el acuerdo del coordinador médico antes de volver a inscribir a un sujeto. Si se reinscribe, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en orina o suero negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento. Las pacientes sexualmente activas deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos, uno de ellos un método de barrera, o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes varones sexualmente activos (y sus parejas femeninas) deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos, uno de ellos un método de barrera, o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
14. Los pacientes deben estar dispuestos y en condiciones de cumplir con las visitas, tratamientos, procedimientos y exámenes de laboratorio y demás requisitos que se programen en el protocolo.
15. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios del mismo

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea son elegibles si estas lesiones han sido tratadas o si están asintomáticas sin esteroides y no hay evidencia clínica de progresión dentro de los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Las lesiones del SNC deben controlarse mediante resonancia magnética realzada con contraste en los momentos de evaluación de la enfermedad.
2. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
3. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto en pacientes con síndrome de Lynch y cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
4. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, incluidos antecedentes de síndrome antifosfolípido. Pueden inscribirse sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, endocrinopatía autoinmune que solo requiera reemplazo hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
5. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Parte B: tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios, excepto para la cohorte de expansión de NSCLC.
7. Prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, a menos que la carga viral esté bien controlada con terapia antirretroviral y el recuento de células T CD4+ se mantuvo por encima de 500/mm3 durante los últimos 6 meses.
8. Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
9. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
10. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
11. Embarazo o lactancia
12. Pacientes que presenten alteraciones de la coagulación y/o pacientes que requieran tratamiento concomitante con dosis terapéuticas de anticoagulantes. Se permiten bajas dosis profilácticas de anticoagulantes para eventos tromboembólicos. Los anticoagulantes profilácticos se suspenderán durante las 24 horas previas y posteriores a las biopsias/inyecciones de lesiones profundas. No hay regla de suspensión para biopsias/inyecciones de piel y lesiones subcutáneas. Se permite hasta 150 mg/día de monoterapia con aspirina.
13. Sin vacunas vivas durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después. Las vacunas vivas incluyen rubéola, paperas, sarampión, BCG, fiebre amarilla y herpes zóster. Para otros tipos de vacunas, se requiere un mínimo de 28 días entre la última vacuna y el tratamiento del estudio.
14. Durante la participación en este estudio, los pacientes no recibirán ningún otro fármaco en investigación clínica ni ningún otro fármaco antitumoral.
15. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.
16. Las lesiones tumorales que se presentan con desbordamiento intracavitario en el espacio pleural o peritoneal no son elegibles para inyecciones intratumorales.