Tilsotolimod do guza, agonista TLR-9, razem z ipilimumabem do guza i dożylnym niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem (PRIMO)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
2. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu.
3. Dla części A i B: pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie i klinicznie lub radiologicznie postępujący, nieoperacyjny, zaawansowany rak, nawracający lub oporny na leczenie konwencjonalne. Pacjenci leczeni wcześniej immunoterapią kwalifikują się, jeśli nie rozwinęli związanego z leczeniem CTCAE v.5 stopnia ≥ 4 irAE lub żadnego stopnia ≥ 3 irAE trwającego dłużej niż 21 dni. Jednak pacjenci, u których rozwinęła się endokrynopatia autoimmunologiczna podczas poprzedniej immunoterapii i są dobrze leczeni hormonalną terapią zastępczą, nie należą do tej kategorii i powinni nadal kwalifikować się.

4. Dla części B (kohorty rozszerzone):

   1. Dla części B1: potwierdzony histologicznie i klinicznie lub radiologicznie postępujący nieoperacyjny NSCLC stopnia III lub IV, z wcześniejszym leczeniem anty-PD-1 w wywiadzie. Pacjenci powinni mieć klinicznie lub radiologicznie udokumentowaną progresję choroby po:

      1. otrzymał pierwszą linię monoterapii anty-PD-1, a następnie chemioterapię drugiej linii
      2. lub połączenie anty-PD-1 + chemioterapia pierwszego rzutu
   2. Dla kohorty B2: potwierdzony histologicznie i klinicznie lub radiologicznie postępujący nieoperacyjny czerniak w stadium III lub IV, zgodnie z klasyfikacją AJCC, nieobecni wcześniej anty-PD-(L)1 i/lub anty-CTLA-4 (z wykluczeniem czerniaka oka).
   3. Dla części B3: potwierdzony histologicznie i klinicznie lub radiologicznie postępujący nieoperacyjny stopień III lub IV MSS CRC, u których nie stosowano wcześniej terapii anty-PD(L)1 i anty-CTLA4. Pacjenci muszą otrzymać lub nie kwalifikować się do standardowego leczenia (chemioterapii z użyciem 5-FU, oksaliplatyny, irynotekanu; bewacyzumabu; terapii anty-EGFR, jeśli dotyczy).
5. Pacjent z co najmniej jedną zmianą guza nadającą się do wstrzyknięcia (największa średnica ≥1 cm; najmniejsza średnica ≥1,5 cm w przypadku węzłów chłonnych), którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 i która zostanie wykorzystana jako pierwotne miejsce immunoterapii donowotworowej. Pacjenci z dodatkowymi zmianami nowotworowymi powinni być monitorowani pod kątem zarówno zmian po iniekcji, jak i bez iniekcji, zgodnie z kryteriami iRECIST. Pacjenci z dodatkową rakowatością otrzewnej lub wysiękiem z guza opłucnej lub innym zajęciem guza mogą być włączeni, jeśli można ich ocenić na podstawie obiektywnych kryteriów, takich jak badanie PET, marker nowotworowy lub ctDNA.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. Osoby wcześniej nieleczone lub pacjenci z nawrotem choroby po uprzedniej miejscowej lub ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej. Należy pamiętać, że ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 28 dni lub 5-krotność okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą badaną dawką, a wszystkie klinicznie istotne zdarzenia niepożądane powróciły do ​​wartości wyjściowych lub ustabilizowały się. Dopuszcza się pacjentów nieleczonych wcześniej, jeśli nie kwalifikują się do leczenia konwencjonalnego.
8. Mierzalna choroba za pomocą CT lub MRI zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
9. Pacjenci chętni do poddania się zastrzykom do guza i biopsji guza. Biopsje i iniekcje do guza powinny być wykonywane bez bólu. W razie potrzeby przed wstrzyknięciem do guza/biopsją należy wykonać znieczulenie miejscowe. Jeśli pacjent musi przejść sedację ogólnoustrojową lub znieczulenie w celu wykonania biopsji/iniekcji do guza, należy to zweryfikować podczas fazy przesiewowej poprzez konsultację z anestezjologiem z zespołu, który byłby odpowiedzialny za taką procedurę.
10. Wcześniejsza radioterapia musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Napromienianej zmiany nie należy wybierać jako zmiany nadającej się do wstrzyknięcia ani jako docelowej.

11. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją:

    • Stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) ≤ 6*
    • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (dozwolona transfuzja)
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) > 40 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta)
    • AlAT ≤3,0 x górna granica normy (GGN); jeśli przerzuty do wątroby AlAT ≤5,0 x GGN
    • Bilirubina całkowita <1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dl).
    • LDH ≤ Górna granica normy (GGN)
    • Albumina ≥ Dolna granica normy (DGN)
12. Ponowna rejestracja uczestnika: To badanie umożliwia ponowne włączenie uczestnika, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia badania przesiewowego (tj. uczestnik nie był leczony) po uzyskaniu zgody koordynatora medycznego przed ponownym wpisaniem uczestnika. W przypadku ponownej rejestracji podmiot musi uzyskać ponowną zgodę.
13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG z moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Aktywne seksualnie pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą barierową, lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w trakcie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej (i ich partnerki) muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną, lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w trakcie badania i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
14. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania wizyt, zabiegów, procedur i badań laboratoryjnych oraz innych wymagań zaplanowanych w protokole.
15. Pacjenci muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli zmiany te zostały wyleczone lub jeśli są bezobjawowi bez żadnych sterydów i nie ma klinicznych dowodów na progresję w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Zmiany w OUN należy monitorować za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym w punktach czasowych oceny choroby.
2. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
3. Wcześniejszy nowotwór złośliwy aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Lyncha i raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
4. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, w tym zespołem antyfosfolipidowym w wywiadzie. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, endokrynopatią autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
5. Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
6. Część B: Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, z wyjątkiem kohorty ekspansji NSCLC.
7. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), chyba że miano wirusa jest dobrze kontrolowane przez terapię przeciwretrowirusową, a liczba limfocytów T CD4+ utrzymywała się powyżej 500/mm3 przez ostatnie 6 miesięcy.
8. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
9. Historia alergii do badania składników leku.
10. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
11. Ciąża lub karmienie piersią
12. Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia i (lub) pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia terapeutycznymi dawkami leków przeciwzakrzepowych. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie niskich dawek leków przeciwzakrzepowych w przypadku incydentów zakrzepowo-zatorowych. Profilaktyczne antykoagulanty należy odstawić na 24 godziny przed i po biopsjach/iniekcjach zmian głębokich. Brak zasady zatrzymania biopsji/wstrzyknięć skóry i zmian podskórnych. Dozwolona monoterapia aspiryną do 150 mg/d.
13. Żadnych żywych szczepionek podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Żywe szczepionki obejmują różyczkę, świnkę, odrę, BCG, żółtą febrę i półpasiec. W przypadku innych rodzajów szczepionek wymagane jest co najmniej 28 dni między ostatnią szczepionką a badanym leczeniem.
14. Podczas udziału w tym badaniu pacjenci nie będą otrzymywać żadnych innych leków będących przedmiotem badań klinicznych ani żadnych innych leków przeciwnowotworowych.
15. Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody.
16. Zmiany nowotworowe z przepełnieniem jamy opłucnej lub otrzewnej nie kwalifikują się do iniekcji do guza.