Tilsotolimod intratumorale, un agonista del TLR-9, insieme a ipilimumab intratumorale e nivolumab per via endovenosa in pazienti con tumori avanzati (PRIMO)

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni
2. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo.
3. Per la parte A e B: i pazienti devono avere un tumore avanzato non resecabile istologicamente confermato e clinicamente o radiologicamente in progressione, recidivante o refrattario dopo le terapie convenzionali. I pazienti pretrattati con immunoterapia sono eleggibili se non hanno sviluppato irAE di grado CTCAE v.5 ≥ 4 correlato al trattamento o qualsiasi irAE di grado ≥ 3 di durata superiore a 21 giorni. Tuttavia, i pazienti che hanno sviluppato endocrinopatie autoimmuni durante una precedente immunoterapia e sono ben trattati con terapia ormonale sostitutiva non rientrano in questa categoria e devono rimanere ammissibili.

4. Per la parte B (coorti di espansione):

   1. Per la parte B1: NSCLC di stadio III o stadio IV non resecabile, confermato istologicamente e clinicamente o radiologicamente in progressione, con una storia di pretrattamento con anti-PD-1. I pazienti devono avere una progressione della malattia clinicamente o radiologicamente documentata dopo aver avuto:

      1. ricevuto una prima linea di monoterapia anti-PD-1 seguita da una seconda linea di chemioterapia
      2. o una combinazione di anti-PD-1 + chemioterapia di prima linea
   2. Per la coorte B2: melanoma di stadio III o stadio IV non resecabile, confermato istologicamente e clinicamente o radiologicamente in progressione, secondo il sistema di stadiazione AJCC, naïve per anti-PD-(L)1 e/o anti-CTLA-4 (melanoma oculare escluso).
   3. Per la parte B3: cancro del CRC MSS istologicamente confermato e clinicamente o radiologicamente in progressione non resecabile naïve alla terapia anti-PD(L)1 e anti-CTLA4. I pazienti devono aver ricevuto o non devono essere idonei a trattamenti standard (chemioterapia con 5-FU, oxaliplatino, irinotecan; bevacizumab; terapie anti-EGFR se applicabili).
5. Paziente con almeno una lesione tumorale iniettabile (diametro maggiore ≥1 cm; diametro minore ≥1,5 cm se linfonodo) che è misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e che sarà utilizzato come sito di innesco dell'immunoterapia intratumorale. I pazienti con lesioni tumorali aggiuntive devono essere monitorati sia per le lesioni iniettate che per quelle non iniettate secondo i criteri iRECIST. I pazienti con carcinomatosi peritoneale aggiuntiva o versamenti tumorali pleurici o altro coinvolgimento tumorale potrebbero essere inclusi se possono essere valutati da criteri oggettivi come PET-scan o marcatore tumorale o ctDNA.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
7. Soggetti naïve al trattamento o pazienti con recidiva dopo una precedente terapia antitumorale locale o sistemica. Si noti che la terapia antitumorale sistemica è consentita se è stata completata almeno 28 giorni o 5 volte la sua emivita (qualunque sia più breve) prima della prima dose dello studio e tutti gli eventi avversi correlati clinicamente significativi sono tornati al basale o si sono stabilizzati. I pazienti naïve al trattamento sono ammessi se non idonei alla terapia convenzionale.
8. Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1.
9. Pazienti disposti a sottoporsi a iniezioni intratumorali e biopsie tumorali. Le biopsie e le iniezioni intratumorali devono essere eseguite senza alcun dolore. L'anestesia locale deve essere eseguita, se necessario, prima di qualsiasi iniezione/biopsia intratumorale. Se un paziente ha bisogno di sottoporsi a sedazione sistemica o anestesia per le sue biopsie/iniezioni intratumorali, ciò dovrebbe essere convalidato durante la fase di screening da un consulto con un anestesista del team che si occuperebbe di tale procedura.
10. La precedente radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. La lesione irradiata non deve essere scelta come lesione iniettabile né bersaglio.

11. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

    • Rapporto neutrofili/linfociti (NLR) ≤ 6*
    • Piastrine ≥ 100 x103/μL
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (trasfusione consentita)
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) > 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    • ALT ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN); se metastasi epatiche ALT ≤5,0 x ULN
    • Bilirubina totale <1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL).
    • LDH ≤ limite superiore della norma (ULN)
    • Albumina ≥ limite inferiore della norma (LLN)
12. Riarruolamento del soggetto: questo studio consente il riarruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento dello screening (ovvero, il soggetto non è stato trattato) dopo aver ottenuto l'accordo dal coordinatore medico prima di riarruolare un soggetto. In caso di reiscrizione il soggetto dovrà essere nuovamente assentito.
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza β-HCG nelle urine o nel siero negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento. Le pazienti di sesso femminile sessualmente attive devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, uno dei quali è un metodo di barriera, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi (e le loro partner di sesso femminile) devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, uno dei quali è un metodo di barriera, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
14. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite, i trattamenti, le procedure e gli esami di laboratorio e altri requisiti previsti nel protocollo.
15. I pazienti devono essere iscritti ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali o malattia leptomeningea sono idonei se queste lesioni sono state trattate o se sono asintomatici senza steroidi e non vi è evidenza clinica di progressione entro 14 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio. Le lesioni del sistema nervoso centrale devono essere monitorate mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto ai tempi di valutazione della malattia.
2. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
3. Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Lynch e tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
4. - Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa una storia di sindrome da antifosfolipidi. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, endocrinopatia autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
5. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
6. Parte B: trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario, ad eccezione della coorte di espansione del NSCLC.
7. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) a meno che la carica virale non sia ben controllata dalla terapia antiretrovirale e la conta delle cellule T CD4+ sia rimasta oltre 500/mm3 negli ultimi 6 mesi.
8. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicante un'infezione acuta o cronica.
9. Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
10. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
11. Gravidanza o allattamento
12. Pazienti che presentano anomalie della coagulazione e/o pazienti che richiedono un trattamento concomitante con dosi terapeutiche di anticoagulanti. È consentita la profilassi a basse dosi di anticoagulanti per eventi tromboembolici. Gli anticoagulanti profilattici devono essere sospesi nelle 24 ore precedenti e successive a biopsie/iniezioni di lesioni profonde. Nessuna regola di arresto per biopsie/iniezioni di lesioni cutanee e sottocutanee. Consentita monoterapia con aspirina fino a 150 mg/die.
13. Nessun vaccino vivo durante il trattamento in studio e per almeno 6 mesi successivi. I vaccini vivi includono il vaccino contro la rosolia, la parotite, il morbillo, il BCG, la febbre gialla e l'herpes zoster. Per altri tipi di vaccini, è richiesto un minimo di 28 giorni tra l'ultimo vaccino e il trattamento in studio.
14. Durante la partecipazione a questo studio, i pazienti non riceveranno altri farmaci sperimentali clinici o altri farmaci antitumorali.
15. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.
16. Le lesioni tumorali che presentano un trabocco intracavitario nello spazio pleurico o peritoneale non sono ammissibili per le iniezioni intratumorali.