Intratumoral Tilsotolimod, en TLR-9 agonist, sammen med intratumoral ipilimumab og intravenøs nivolumab hos patienter med avanceret cancer (PRIMO)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år
2. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres.
3. For del A & B: patienter skal have en histologisk bekræftet og klinisk eller radiologisk fremadskridende, fremskreden, fremskreden cancer, der er recidiverende eller refraktær efter konventionel behandling. Patienter, der er forbehandlet med immunterapi, er kvalificerede, hvis de ikke har udviklet behandlingsrelateret CTCAE v.5 grad ≥ 4 irAE eller nogen grad ≥ 3 irAE, der varer i mere end 21 dage. Patienter, der udviklede autoimmune endokrinopatier under tidligere immunterapi og er godt behandlet med hormonsubstituerende terapi, falder dog ikke ind under denne kategori og bør forblive kvalificerede.

4. For del B (udvidelseskohorter):

   1. For del B1: histologisk bekræftet og klinisk eller radiologisk fremadskridende uoperabel trin III eller trin IV NSCLC, med en historie med forbehandling med anti-PD-1. Patienter bør have en klinisk eller radiologisk dokumenteret sygdomsprogression efter at have enten:

      1. modtog en anti-PD-1 monoterapi første linje efterfulgt af en kemoterapi anden linje
      2. eller en kombination af anti-PD-1 + kemoterapi første linje
   2. For B2-kohorte: histologisk bekræftet og klinisk eller radiologisk fremadskridende, ikke-operabelt trin III- eller trin IV-melanom, i henhold til AJCC-stadiesystem, naivt for anti-PD-(L)1 og/eller anti-CTLA-4 (okulært melanom udelukket).
   3. For del B3: histologisk bekræftet og klinisk eller radiologisk fremadskridende ikke-operabelt trin III eller trin IV MSS CRC cancer naiv for anti-PD(L)1- og anti-CTLA4-terapi. Patienter skal have modtaget eller skal være udelukket til standardbehandlinger (kemoterapi med 5-FU, oxaliplatin, irinotecan; bevacizumab; anti-EGFR-behandlinger, hvis relevant).
5. Patient med mindst én injicerbar tumorlæsion (største diameter ≥1 cm; mindste diameter ≥1,5 cm hvis lymfeknude), som er målbar i henhold til RECIST 1.1-kriterier, og som vil blive brugt som det intratumorale immunterapi-primingsted. Patienter med yderligere tumorlæsioner bør overvåges for både injicerede og ikke-injicerede læsioner i henhold til iRECIST-kriterierne. Patienter med yderligere peritoneal carcinomatose eller pleurale tumorale effusioner eller anden tumorinvolvering kan inkluderes, hvis de kan evalueres ved objektive kriterier såsom PET-scanning eller tumormarkør eller ctDNA.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
7. Behandlingsnaive forsøgspersoner eller patienter, der får tilbagefald efter tidligere lokal eller systemisk anticancerbehandling. Bemærk, at systemisk anticancerbehandling er tilladt, hvis den blev afsluttet mindst 28 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er kortest) før den første undersøgelsesdosis, og alle klinisk signifikante relaterede bivirkninger enten er vendt tilbage til baseline eller stabiliseret. Behandlingsnaive patienter er tilladt, hvis de er uegnede til konventionel terapi.
8. Målbar sygdom ved CT eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
9. Patienter, der er villige til at gennemgå intratumorale injektioner og tumorbiopsier. Biopsier og intratumorale injektioner bør udføres uden smerte. Lokalbedøvelse skal udføres om nødvendigt før enhver intratumoral injektion/biopsi. Hvis en patient skal gennemgå en systemisk sedation eller anæstesi til sine intratumorale biopsier/injektioner, bør dette valideres under screeningsfasen ved en konsultation med en anæstesilæge fra teamet, som vil være ansvarlig for en sådan procedure.
10. Forudgående strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration. Bestrålet læsion bør ikke vælges som injicerbar eller mållæsion.

11. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 14 dage før randomisering:

    • Forholdet mellem neutrofiler og lymfocytter (NLR) ≤ 6*
    • Blodplader ≥ 100 x103/μL
    • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusion tilladt)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 40 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen)
    • ALT ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser ALT ≤5,0 x ULN
    • Total bilirubin <1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL).
    • LDH ≤ øvre normalgrænse (ULN)
    • Albumin ≥ Nedre grænse for normal (LLN)
12. Gentilmelding af emne: Denne undersøgelse tillader gentilmelding af en forsøgsperson, der har afbrudt undersøgelsen som en screeningsfejl (dvs. forsøgsperson er ikke blevet behandlet) efter at have opnået samtykke fra den medicinske koordinator før gentilmelding af et emne. Hvis forsøgspersonen tilmeldes igen, skal personen give sit samtykke igen.
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inden for 24 timer før påbegyndelse af behandlingen. Seksuelt aktive kvindelige patienter skal indvillige i at bruge to metoder til effektiv prævention, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration. Seksuelt aktive mandlige patienter (og deres kvindelige partnere) skal indvillige i at bruge to metoder til effektiv prævention, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter sidste lægemiddelindgivelse i undersøgelsen.
14. Patienter skal være villige og i stand til at overholde de besøg, behandlinger, procedurer og laboratorietests og andre krav, der er planlagt i protokollen.
15. Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Forsøgspersoner med hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom er kvalificerede, hvis disse læsioner er blevet behandlet, eller hvis de er asymptomatiske uden nogen steroider, og der ikke er kliniske tegn på progression inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemiddeladministration. CNS-læsioner bør overvåges ved kontrastforstærket MRI ved sygdomsvurderingstidspunkter.
2. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
3. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af Lynch syndrom-patienter og lokalt helbredende kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
4. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder en historie med anti-phospholipid syndrom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, autoimmun endokrinopati, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
5. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
6. Del B: Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-costimulering eller immuncheckpoint-veje, undtagen NSCLC-ekspansionskohorten.
7. Positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), medmindre virusmængden er godt kontrolleret af antiretroviral terapi, og CD4+ T-celletallet forblev over 500/mm3 i de sidste 6 måneder.
8. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion.
9. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
10. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
11. Graviditet eller amning
12. Patienter med koagulationsabnormiteter og/eller patienter, der kræver samtidig behandling med terapeutiske doser af antikoagulantia. Profylaktisk lav dosis af antikoagulantia til trombo-emboliske hændelser er tilladt. Profylaktiske antikoagulantia skal stoppes i løbet af 24 timer før og efter dybe læsionsbiopsier/injektioner. Ingen stopregel for biopsier/injektioner af hud og subkutane læsioner. Op til 150 mg/d aspirin monoterapi tilladt.
13. Ingen levende vacciner under undersøgelsesbehandling og i mindst 6 måneder derefter. Levende vacciner omfatter røde hunde, fåresyge, mæslinger, BCG, gul feber og helvedesildsvaccine. For andre typer vacciner kræves der mindst 28 dage mellem sidste vaccine og undersøgelsesbehandling.
14. Under deltagelse i denne undersøgelse vil patienter ikke modtage andre kliniske forsøgslægemidler eller andre antitumorlægemidler.
15. Patient under værgemål eller frihedsberøvet ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke.
16. Tumorlæsioner med intrakavitært overløb i pleura- eller peritonealrummet er ikke egnede til intratumorale injektioner.