Intratumorales Tilsotolimod, ein TLR-9-Agonist, zusammen mit intratumoralem Ipilimumab und intravenösem Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs (PRIMO)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
2. Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
3. Für Teil A und B: Patienten müssen einen histologisch bestätigten und klinisch oder radiologisch fortschreitenden, nicht resezierbaren fortgeschrittenen Krebs haben, der nach konventionellen Therapien rezidiviert oder refraktär ist. Patienten, die mit einer Immuntherapie vorbehandelt wurden, sind geeignet, wenn sie kein behandlungsbedingtes CTCAE v.5 Grad ≥ 4 irAE oder irgendein Grad ≥ 3 irAE entwickelt haben, das länger als 21 Tage andauert. Patienten, die während einer früheren Immuntherapie Autoimmun-Endokrinopathien entwickelt haben und mit einer Hormonersatztherapie gut behandelt werden, fallen jedoch nicht in diese Kategorie und sollten weiterhin zugelassen werden.

4. Für Teil B (Erweiterungskohorten):

   1. Für Teil B1: histologisch bestätigter und klinisch oder radiologisch fortschreitender nicht resezierbarer NSCLC im Stadium III oder IV mit einer Vorbehandlung mit Anti-PD-1 in der Vorgeschichte. Die Patienten sollten einen klinisch oder radiologisch dokumentierten Krankheitsverlauf haben, nachdem sie entweder:

      1. erhielten eine Anti-PD-1-Monotherapie in erster Linie, gefolgt von einer Chemotherapie in zweiter Linie
      2. oder eine Kombination aus Anti-PD-1 + Chemotherapie der ersten Linie
   2. Für die B2-Kohorte: histologisch bestätigtes und klinisch oder radiologisch fortschreitendes inoperables Melanom im Stadium III oder Stadium IV gemäß dem AJCC-Klassifizierungssystem, naiv gegenüber Anti-PD-(L)1 und/oder Anti-CTLA-4 (Augenmelanom ausgeschlossen).
   3. Für Teil B3: histologisch bestätigter und klinisch oder radiologisch fortschreitender nicht resezierbarer MSS-CRC-Krebs im Stadium III oder IV, ohne Anti-PD(L)1- und Anti-CTLA4-Therapie. Die Patienten müssen Standardbehandlungen (Chemotherapie mit 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan; Bevacizumab; gegebenenfalls Anti-EGFR-Therapien) erhalten haben oder für diese nicht in Frage kommen.
5. Patient mit mindestens einer injizierbaren Tumorläsion (größter Durchmesser ≥ 1 cm; kleinster Durchmesser ≥ 1,5 cm bei Lymphknoten), die gemäß den RECIST 1.1-Kriterien messbar ist und die als Startstelle für die intratumorale Immuntherapie verwendet wird. Patienten mit zusätzlichen Tumorläsionen sollten gemäß den iRECIST-Kriterien sowohl auf injizierte als auch auf nicht injizierte Läsionen überwacht werden. Patienten mit zusätzlicher Peritonealkarzinose oder pleuralen Tumorergüssen oder anderer Tumorbeteiligung könnten eingeschlossen werden, wenn sie durch objektive Kriterien wie PET-Scan oder Tumormarker oder ctDNA auswertbar sind.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Behandlungsnaive Probanden oder Patienten mit einem Rückfall nach vorheriger lokaler oder systemischer Krebstherapie. Beachten Sie, dass eine systemische Krebstherapie zulässig ist, wenn sie mindestens 28 Tage oder das Fünffache ihrer Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Studiendosis abgeschlossen wurde und alle klinisch signifikanten Nebenwirkungen entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder sich stabilisiert haben. Therapienaive Patienten sind zugelassen, wenn sie für eine konventionelle Therapie ungeeignet sind.
8. Messbare Krankheit durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
9. Patienten, die bereit sind, sich intratumoralen Injektionen und Tumorbiopsien zu unterziehen. Biopsien und intratumorale Injektionen sollten schmerzfrei durchgeführt werden. Falls erforderlich, sollte vor jeder intratumoralen Injektion/Biopsie eine Lokalanästhesie durchgeführt werden. Wenn ein Patient für seine intratumoralen Biopsien/Injektionen einer systemischen Sedierung oder Anästhesie unterzogen werden muss, sollte dies während der Screening-Phase durch eine Konsultation mit einem Anästhesisten aus dem Team, das für ein solches Verfahren zuständig wäre, validiert werden.
10. Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine bestrahlte Läsion sollte weder als injizierbare noch als Zielläsion ausgewählt werden.

11. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhoben werden:

    • Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR) ≤ 6*
    • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (Transfusion erlaubt)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
    • ALT ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Lebermetastasen ALT ≤5,0 x ULN
    • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können).
    • LDH ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Albumin ≥ Lower Limit of Normal (LLN)
12. Wiedereinschreibung von Probanden: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Probanden, der die Studie als Screening-Versager abgebrochen hat (dh Proband wurde nicht behandelt), nachdem vor der Wiedereinschreibung eines Probanden die Zustimmung des medizinischen Koordinators eingeholt wurde. Bei einer erneuten Einschreibung muss der Proband erneut eingewilligt werden.
13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Urin- oder Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben. Sexuell aktive Patientinnen müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten. Sexuell aktive männliche Patienten (und ihre Partnerinnen) müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten.
14. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, die im Protokoll vorgesehenen Besuche, Behandlungen, Verfahren und Labortests sowie andere Anforderungen einzuhalten.
15. Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen oder Anspruchsberechtigte desselben sein

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn diese Läsionen behandelt wurden oder wenn sie ohne Steroide asymptomatisch sind und es keinen klinischen Hinweis auf eine Progression innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments gibt. ZNS-Läsionen sollten zum Zeitpunkt der Krankheitsbeurteilung mittels kontrastverstärkter MRT überwacht werden.
2. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
3. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, außer bei Patienten mit Lynch-Syndrom und lokal heilbaren Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
4. Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte des Anti-Phospholipid-Syndroms. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, autoimmuner Endokrinopathie, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
5. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Teil B: Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, mit Ausnahme der NSCLC-Expansionskohorte.
7. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), es sei denn, die Viruslast ist durch eine antiretrovirale Therapie gut kontrolliert und die CD4+ T-Zellzahl blieb in den letzten 6 Monaten über 500/mm3.
8. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
9. Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile.
10. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
11. Schwangerschaft oder Stillzeit
12. Patienten mit Gerinnungsstörungen und/oder Patienten, die eine Begleitbehandlung mit therapeutischen Dosen von Antikoagulanzien benötigen. Prophylaktisch ist eine niedrige Dosis von Antikoagulanzien bei thromboembolischen Ereignissen erlaubt. Prophylaktische Antikoagulanzien müssen 24 Stunden vor und nach Biopsien/Injektionen tiefer Läsionen abgesetzt werden. Keine Abbruchregel für Biopsien/Injektionen von Haut- und subkutanen Läsionen. Bis zu 150 mg/d Aspirin-Monotherapie erlaubt.
13. Keine Lebendimpfstoffe während der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate danach. Zu den Lebendimpfstoffen gehören Röteln-, Mumps-, Masern-, BCG-, Gelbfieber- und Gürtelrose-Impfstoff. Bei anderen Arten von Impfstoffen sind mindestens 28 Tage zwischen der letzten Impfung und der Studienbehandlung erforderlich.
14. Während der Teilnahme an dieser Studie erhalten die Patienten keine anderen klinischen Prüfpräparate oder andere Anti-Tumor-Medikamente.
15. Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben.
16. Tumorläsionen mit intrakavitärem Überlauf in den Pleura- oder Peritonealraum sind für intratumorale Injektionen nicht geeignet.