Intratumorální Tilsotolimod, agonista TLR-9, spolu s intratumorálním ipilimumabem a intravenózním nivolumabem u pacientů s pokročilými rakovinami (PRIMO)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
2. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol.
3. Pro část A a B: pacienti musí mít histologicky potvrzený a klinicky nebo radiologicky progredující neresekabilní pokročilý karcinom relabující nebo rezistentní po konvenčních terapiích. Pacienti předléčení imunoterapií jsou vhodní, pokud se u nich nevyvinula irAE stupně ≥ 4 CTCAE v.5 související s léčbou nebo jakákoli irAE stupně ≥ 3 trvající déle než 21 dní. Pacienti, u kterých se vyvinuly autoimunitní endokrinopatie během předchozí imunoterapie a jsou dobře léčeni hormonální substituční terapií, však do této kategorie nespadají a měli by zůstat vhodní.

4. Pro část B (kohorty rozšíření):

   1. Pro část B1: histologicky potvrzený a klinicky nebo radiologicky progredující neresekabilní NSCLC stadia III nebo stadia IV, s anamnézou předchozí léčby anti-PD-1. Pacienti by měli mít klinicky nebo radiologicky zdokumentovanou progresi onemocnění poté, co:

      1. dostávali monoterapii anti-PD-1 první linie následovanou chemoterapií druhé linie
      2. nebo kombinace anti-PD-1 + chemoterapie první linie
   2. Pro kohortu B2: histologicky potvrzený a klinicky nebo radiologicky progredující neresekabilní melanom stadia III nebo stadia IV podle stagingového systému AJCC, bez anti-PD-(L)1 a/nebo anti-CTLA-4 (vyloučen oční melanom).
   3. Pro část B3: histologicky potvrzená a klinicky nebo radiologicky progredující neresekabilní fáze III nebo fáze IV MSS CRC karcinomu bez anti-PD(L)1 a anti-CTLA4 terapie. Pacienti musí podstoupit standardní léčbu (chemoterapie s 5-FU, oxaliplatinou, irinotekanem; bevacizumab; případně anti-EGFR terapie), nebo na ni nesmí být vhodní.
5. Pacient s alespoň jednou injekční nádorovou lézí (největší průměr ≥1 cm; nejmenší průměr ≥1,5 cm v případě lymfatické uzliny), která je měřitelná podle kritérií RECIST 1.1 a která bude použita jako primární místo pro intratumorální imunoterapii. Pacienti s dalšími nádorovými lézemi by měli být sledováni na injekční i neinjikované léze podle kritérií iRECIST. Pacienti s další peritoneální karcinomatózou nebo pleurálními nádorovými výpotky nebo jiným nádorovým postižením mohou být zahrnuti, pokud je lze hodnotit objektivními kritérii, jako je PET sken nebo nádorový marker nebo ctDNA.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Léčba dosud neléčených subjektů nebo pacientů s relapsem po předchozí lokální nebo systémové protinádorové léčbě. Všimněte si, že systémová protinádorová léčba je povolena, pokud byla dokončena alespoň 28 dní nebo 5násobek jejího poločasu (podle toho, co je kratší) před první studijní dávkou a všechny klinicky významné související nežádoucí účinky se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly. Léčba dosud neléčených pacientů je povolena, pokud nejsou vhodní pro konvenční terapii.
8. Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritéria RECIST 1.1.
9. Pacienti ochotní podstoupit intratumorální injekce a biopsie nádoru. Biopsie a intratumorální injekce by měly být prováděny bez bolesti. Před jakoukoli intratumorální injekcí/biopsií by měla být v případě potřeby provedena lokální anestezie. Pokud pacient potřebuje podstoupit systémovou sedaci nebo anestezii pro své intratumorální biopsie/injekce, mělo by to být potvrzeno během fáze screeningu konzultací s anesteziologem z týmu, který by měl takový postup na starosti.
10. Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku. Ozářené léze by neměly být vybrány jako injekční ani jako cílová léze.

11. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před randomizací:

    • Poměr neutrofilů k lymfocytům (NLR) ≤ 6*
    • Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze povolena)
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • ALT ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN); jestliže jaterní metastázy ALT ≤ 5,0 x ULN
    • Celkový bilirubin <1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
    • LDH ≤ Horní mez normálu (ULN)
    • Albumin ≥ Dolní hranice normálu (LLN)
12. Opětovné zapsání subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zapsání subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání screeningu (tj. subjekt nebyl léčen) po získání souhlasu od lékařského koordinátora před opětovným zařazením subjektu. V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit.
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v moči nebo séru do 24 hodin před zahájením léčby. Sexuálně aktivní pacientky musí souhlasit s použitím dvou metod účinné antikoncepce, jednou z nich je bariérová metoda, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 5 měsíců po posledním podání studovaného léku. Sexuálně aktivní mužští pacienti (a jejich partnerky) musí souhlasit s použitím dvou metod účinné antikoncepce, jednou z nich je bariérová metoda, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku.
14. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat návštěvy, léčbu, postupy a laboratorní testy a další požadavky, které jsou naplánovány v protokolu.
15. Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí být jeho příjemcem

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilé, pokud byly tyto léze léčeny nebo pokud jsou asymptomatické bez jakýchkoli steroidů a neexistuje žádný klinický důkaz progrese během 14 dnů před první dávkou podání studovaného léku. Léze CNS by měly být monitorovány pomocí MRI se zvýšeným kontrastem v časových bodech hodnocení onemocnění.
2. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
3. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou pacientů s Lynchovým syndromem a lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
4. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním včetně anamnézy antifosfolipidového syndromu. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, autoimunitní endokrinopatií vyžadující pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
5. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Část B: Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body, s výjimkou expanzní kohorty NSCLC.
7. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), pokud není virová zátěž dobře kontrolována antiretrovirovou terapií a počet CD4+ T-buněk nezůstal za posledních 6 měsíců nad 500/mm3.
8. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) svědčící o akutní nebo chronické infekci.
9. Historie alergie na složky studovaného léku.
10. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
11. Těhotenství nebo kojení
12. Pacienti s koagulačními abnormalitami a/nebo pacienti vyžadující současnou léčbu terapeutickými dávkami antikoagulancií. Je povolena profylaktická nízká dávka antikoagulancií u tromboembolických příhod. Profylaktická antikoagulancia musí být vysazena během 24 hodin před a po biopsiích/injekcích hlubokých lézí. Žádné pravidlo zastavení pro biopsie/injekce kožních a podkožních lézí. Povolena monoterapie až 150 mg/den aspirinu.
13. Žádné živé vakcíny během studijní léčby a alespoň 6 měsíců po ní. Živé vakcíny zahrnují zarděnky, příušnice, spalničky, BCG, žlutou zimnici a pásový opar. U ostatních typů vakcín je vyžadováno minimálně 28 dní mezi poslední vakcínou a studovanou léčbou.
14. Během účasti v této studii nebudou pacienti dostávat žádná další klinicky hodnocená léčiva ani žádná jiná protinádorová léčiva.
15. Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas.
16. Nádorové léze projevující se intrakavitárním přetečením v pleurálním nebo peritoneálním prostoru nejsou vhodné pro intratumorální injekce.