COVID-19で集中治療室に入院した患者のヒドロクロロキンにアジスロマイシンを追加：ランダム化比較試験 (AZIQUINE-ICU)

はじめに 背景と目的。 2020 年初頭、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) がアジアからヨーロッパに広がり始め、WHO は世界的なパンデミックを宣言することになりました。 感染した患者は、中央値で 20 日間ウイルスを排出します。 COVID-19 に感染した患者の最大 10% が、集中治療室への入院を必要とする重篤な疾患を発症し、そのうちの何人かは死亡します。 SARS-Cov2 は、2 型肺細胞の ACE-2 を結合部位として使用する、カプセル化されたプラス鎖 RNA ウイルスです。 肺血管系への一次損傷の損失によって引き起こされる初期の低酸素血症が過換気につながり、患者は主にストレスと緊張が増加する肺領域で自傷行為による肺損傷を引き起こすという仮説が立てられています (Gattinoni 2020 ICM 社説)。 次に、病気の経過中に、ARDS は硬く、湿った、動員可能な肺の典型的な制限パターンで発症します。 現在、SARS-CoV-2 の証拠に基づく原因となる治療法はなく、効果的な治療戦略の介入を見つけるための無作為化比較試験が切実に必要とされています。

理論的根拠の説明: クロロキンはマラリアの治療と化学予防に使用されており、ヒドロキシクロロキンは関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ポルフィリン症の治療に使用されています。 どちらの薬剤も、SARS-CoV、SARS-CoV-2、およびその他のコロナウイルスに対して in vitro 活性があり、ヒドロキシクロロキンは in vitro でヒドロクロロキンに曝露されやすいことが知られている SARS-CoV-2 に対して比較的高い効力を持っています。 現在、SARS-CoV-2 の曝露前および曝露後の予防における臨床的有効性をテストするための臨床試験が進行中です。 Gautret らによるフランスの無作為化されていない観察研究の 1 つで、高く引用されています。 ら、市中肺炎の初期の経験的治療の一環として、ヒドロクロロキンに加えてアジスロマイシンで偶然に治療された患者で、ウイルス保菌の有意な減少が観察されました。 アジスロマイシンはマクロライド系抗生物質で、細菌のリボソームの 50S サブユニットに結合し、mRNA の翻訳を阻害します。 プラスセンス RNA ウイルスと、実際にはプラスセンスとして定義されたすべての遺伝子は、宿主のリボソームによって直接アクセスされて、タンパク質を即座に形成することができ、このプロセスに対するアジスロマイシンの効果は知られていません。 ヒドロクロロキン単独またはアジスロマイシンとの併用の臨床効果に関するデータは現在入手できず、ウイルスの複製に影響を与える治療法は、明白なARDSが発症する前に早期に投与された場合にのみ有効になる可能性があります.

これに照らして、研究者は、急速に進行する COVID-19 感染のために集中治療室に入院した患者の呼吸悪化を防ぐことができるという仮説を検証する試験を設計しました。

方法 試験デザイン: 前向き、多施設、無作為化、実用的、二重盲検試験 参加者: 参加者の適格基準: COVID-19 感染が証明または疑われる集中治療室への入院から 24 時間以内の成人 (>18 歳)。 この研究の目的のために、集中治療室は、重要な機能と酸素投与の継続的な監視を可能にする施設として定義されています。 ほとんどの患者は、入院後 24 時間以内に rtPCR 検査を受けることが予想されます。 それにもかかわらず、そうでない場合 (例: 検査施設の過負荷、物資の不足により、SARS-Cov-2 感染の強い臨床的疑いに基づいて患者を無作為化することが可能です。 COVID-19が振り返って確認されない場合、実験的治療は中止され、研究対象は一次および二次転帰の「プロトコルごと」の分析から除外されますが、安全性の分析のために「治療の意図」コホートに残ります. 除外基準：1週間以上の熱性疾患の症状、妊娠、現在の治療制限または瀕死の患者、アレルギーまたは研究治療への不耐性。 -QT延長症候群、重症筋無力症、アレルギーまたは既知のグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、過去30日以内の別のアウトカムベースの介入試験への参加、COVID-19以外の適応症でヒドロクロロキンを服用している患者。

設定と場所: 中央研究サイトは FNKV 大学病院プラハです。参加センターの最新リストは付録に記載されています。

介入: 標準治療。 すべての患者は、監視されますが、プロトコル化されていない最善の支持療法を受けます。 標準治療は研究センター間で大幅に異なる可能性があることが認識されており、それが無作為化が層別化されている理由です。 標準治療も、研究の過程で時間とともに変化する可能性があります。たとえば、新しい証拠が出現し、最先端の治療の推奨事項が変更された場合などです。 そのような出来事は、緊急運営委員会の会議を引き起こし、さらなる行動について決定が下されます。 REB と規制当局は、下された決定について直ちに通知されます。

治験薬: すべての治験薬は、Zentiva, ltd. の親切な贈り物として提供されます。 盲検化されていない研究薬剤師は、治療群への患者の割り当てに従って、40 mlの滅菌水研究薬に準備します。

• 硫酸ヒドロクロロキン 200mg
• アジスロマイシン二水和物 500mg
• 乳糖 500mg (プラセボ)

同封の製品特性の仕様を参照してください。 薬は、カバー付きのジャネットシリンジで経鼻胃管に投与されるか（飲み込めない患者の場合）、飲み込める患者は黒いマグカップから飲みます。 どちらの場合も、フラッシュには少なくとも 50 ml の水が使用されます。 治療グループの割り当ては次のとおりです。

研究グループ HC-A アジスロマイシン ヒドロクロロキン HC ラクトース ヒドロクロロキン C ラクトース ラクトース

各研究患者には以下が与えられます：

• 1 日目: 患者は 400 mg のハイドロクロロキンまたはプラセボを 12 時間間隔で 2 回投与され、500 mg のアジスロマイシンまたはプラセボが 24 時間に 1 回投与されます (ハイドロクロロキンまたはプラセボの初回投与時)。
• 2～5 日目: 患者は 200 mg のハイドロクロロキンまたはプラセボを 12 時間間隔で 2 回投与 250 mg のアジスロマイシンまたはプラセボを 24 時間に 1 回 (ハイドロクロロキンまたはプラセボの初回投与時)

患者の嚥下能力と消化管機能に合わせた IP 投与の調整:

研究中、3グループの患者が登録されます。 意識があり、飲み込むことができる人には、飲み込むために黒いマグカップに入った研究薬が与えられます。 経鼻胃管が挿入された状態で飲み込むことができない患者には、滅菌水で再構成された NG チューブを介して IP が与えられ、地域の NG 投薬ガイドラインに従って洗い流されます。 IP の投与は、飲み込むことができないが NG アクセスがない患者、または経腸摂取に耐えられない患者 (重度のショック状態の患者など) では一時的に省略されます。 IP投与を妨げる状態が解消されるとすぐに、治験薬の再開は1日目のガイダンスに従います。

結果:

主要アウトカム: 14 日目に人工呼吸器を使用していない、生存しており、終末期を迎えていない患者の複合パーセンテージ。

副次的結果:

ベースラインで人工呼吸器を必要としない患者のサブグループにおいて、14日目に人工呼吸器を使用せずに生存しており、終末期に達していない患者の複合パーセンテージ。

ICU-LOS D28およびD 90の死亡率

三次（探索的）結果：

D7 でのウイルス負荷 (ウイルス RNA コピー数/血液 1 ml)、D14 での鼻スワブからの生存患者と rtPCR 陰性の割合、0 日目と 7 日目の FiO2 比と呼吸器系コンプライアンスの差。

試験開始後の試験結果の変更とその理由: 現在のところなし サンプルサイズの計算: 武漢とワシントンのデータに基づいており、患者の 67% が 2 週間で死亡し、生存者の半数が長期の人工呼吸器を必要とし、想定される発生率は対照群における主要アウトカムの 2 週間で人工呼吸器を外して生きている) は 25% になります。 この研究では、p で 1 つまたは両方の介入群で主要転帰が 50% に増加することを検出する 80% の可能性が得られます。

無作為化: 3 つのブロックで実行され、研究センターおよび年齢 (70 歳以上または以下) で層別化されます。 電子症例記録フォーム (eCRF) は、ソフトウェア R のランダム シーケンス スクリプトを使用してランダム化を実行し、投薬コードを生成します。 理論的根拠: 患者の年齢は転帰の単一の最も強力な予測因子であり、無作為化と層別化を層別化することで、治療グループがベースラインで異なる年齢になる可能性がたまたま減少します。 同様に、研究センターは、プロトコル化されていない治療法を使用する点で異なる場合があり、結果にバイアスがかかる可能性があります.

実装：

各センターの開始前に、中央研究コーディネーターは、e-CRF およびその他の研究手順の使用について、現地の専任研究担当者をトレーニングします。 医薬品は、番号が振られた密閉された箱で配送され、ICU に保管されます。 現在のパンデミック状況におけるすべての課題にもかかわらず、Good Clinical Practiceの規則とガイドラインを順守することは最も重要です. それにもかかわらず、eCRF は、臨床試験の安全な実施と、スタッフ不足や過負荷時のタイムリーなデータ入力の実現可能性とのバランスを取るように設計されています。 そのために、安全に必須ではないすべてのデータを遡って入力することができます。

共介入に関する収集データ。 研究者が生存に影響を与えることを知っている/考えている介入に関するデータが監視され、説明されます。 これには、付随する抗ウイルス抗菌薬診断が含まれます。 rtPCR 診断のための呼吸器検体の収集方法 (塗抹標本、気管内吸引液、気管支肺胞洗浄液) に関するデータも収集されます。

統計的方法：介入群と対照群との間の生存している患者と人工呼吸器を使用していない患者の割合（主要な結果）は、カイ二乗検定を使用して計算されます。 P値は、多重比較のためにp=0.017に調整されています。 生存率と ICU/滞在期間は、Kaplan-Maier の曲線を使用して比較され、探索的分析により R の多段階回帰が行われます。計画は、ベースラインで人工呼吸器が必要な患者とそうでない患者の主要な結果を別々に分析することです。先験的サブグループ分析として70歳以上または以下の患者。

前述のように、一次および二次転帰は、少なくとも 1 回の IP 投与を受けた COVID-19 感染が確認された患者でのみ計算されます。 有害事象は、無作為化されたすべての患者で計算されます（治療意図分析）。

倫理的考慮事項 利点とリスク。 この試験では、重度の COVID-19 患者を治療するために適応外で使用されている 2 つの薬剤について、潜在的な利益と害のバランスを取りながら調査します。 潜在的な利益には、良好な生物学的根拠と観察データが含まれており、一方または両方の薬物が、この研究の患者と同様の状態にある患者の 67% の死亡につながった疾患の進行を防ぐことができると信じています。 潜在的な害には、QT延長と、結果として生じる生命を脅かす不整脈または網膜症が含まれ、失明につながる可能性があります. 研究者は、個々の患者に対するリスク/ベネフィットに関する臨床的均衡が、この RCT の実施を十分に正当化すると考えています。

インフォームドコンセント手順。 意思決定能力のある患者は、このプロトコルに対して書面による事前のインフォームドコンセント（付録Iを参照）を提供するよう求められます。 スクリーニングされた患者のかなりの割合が、意識の変化、呼吸困難、または人工呼吸を促進するための鎮静のために、インフォームドコンセントを提供する能力を欠いていると予想されます。 この状況では、現地の法律に従って同意の延期ポリシーが適用されます。独立した医師は、患者が能力を欠いており、基準を満たしていることを書面で確認します。 その後、能力が回復し次第、患者自身に同意を求めるように働きかけます。 彼らには、研究を継続するか、その時点までに収集されたデータを使用する許可を得て撤回するか、研究を撤回して収集されたすべてのデータの削除を要求するかのオプションが与えられます。 チェコ議会によると、患者の近親者は代理意思決定者として正式な役割を果たしていません。 とはいえ、家族には、家族の治験への参加について実際に通知され、治験の性質を説明する情報小冊子が家族に提供されます。 研究介入に関連していることが疑われる重大な有害事象はすべて、現地の法律に従って、研究倫理委員会および規制当局に再掲されます。

規則を停止します。 すべての SUSAR は REB と運営委員会の両方に報告され、運営委員会は安全上の懸念から試験を中止することを決定する場合があります。 安全性とは別に、試験を中止するその他の理由は次のとおりです。

1. 新しいデータの出現 (例: 大規模な RCT の結果の公表など）は、非倫理的な試験の継続につながる可能性があります。 これは、プラセボ群（他の試験で強力な臨床的利益が証明されている場合）または介入群のいずれか（例えば、他の試験で害が報告されている場合）の安全性に関する懸念が原因である可能性があります. この規則は、新しい治療法の出現にも適用されます。

2. 中間分析後: 運営委員会は、主要な結果と 3 つのグループ (A、B、C としてラベル付けされた) の有害事象の概要をレビューしますが、治療の割り当てについてはまだ盲検化されています。 以下の基準が満たされた場合、治療を中止することができます。

   1. pでの一次結果に有意差があります
   2. 無益性: 無益性の基準は、運営委員会を拘束するものではありません。 利用可能なデータに基づいて、研究統計学者は、被験者の目標数を達成して帰無仮説を証明できる確率と、試行を時期尚早に中止することによって生じるタイプ II エラーの確率を計算します。
   3. 安全性: 1 つまたは複数の治療グループでの有害事象の数が不均一であるか、許容できないほど多い場合。

試験方法および実施の重要な側面の再現。 この試験は、大規模な国際多施設試験で完全に再現できるように設計されています。

スポンサーの役割 これは、Czech Society of Anesthesia and Intensive Care によって承認された研究者主導の治験です。 研究の最も重要なリソースは、世界的なパンデミック危機の時代に研究を行うことを決定した、研究を実施するすべての職員の無償の自発的な仕事です。 リソースの一部は、医学生協会が実施したクラウドファンディング キャンペーンで任意の寄付者から集められました。 製薬会社 Zentiva, Ltd.治験責任医師から連絡があり、治験薬を無料で提供することに親切に同意しました。しかし、それは研究デザインにおいて何の役割も果たしませんでした。データの収集、管理、分析、および解釈。報告書の作成;または出版のためにレポートを提出する決定。

結果の公表: 治験責任医師は、2021 年の第 4 四半期に予定されている 90 日間のフォローアップ訪問を 240 人目の被験者が完了してから 3 か月以内に、オープンアクセスの査読付きジャーナルに試験の主な結果を提出します。 調査官は、完全に匿名化された記録レベルの生データを公開データベースで利用できるようにします。

トライアルステータス：未募集（2020年4月1日現在）

宣言:

治験デザインはヘルシンキ宣言に準拠しており、プロトコル、治療報告書、およびインフォームド コンセント処方は、2020 年 4 月 1 日に FNKV 大学病院研究倫理委員会 (「倫理委員会」) によって審査および承認されました (決定番号 KH 14-00- 2020）。