Azitromycin tillsatt till hydroklorokin hos patienter inlagda på intensivvård med covid-19: randomiserad kontrollerad studie (AZIQUINE-ICU)

Inledning Bakgrund och mål. I början av 2020 började den nya coronavirussjukdomen (COVID-19) spridas från Asien till Europa och bortom detta, vilket tvingade WHO att utlysa global pandemi. Infekterade patienter tappar viruset i median 20 dagar. Upp till 10 % av covid-19-smittade patienter utvecklar en allvarlig form av sjukdom som kräver intensivvårdsinläggning och några av dem dör. SARS-Cov2 är inkapslat RNA-virus med positiv sträng som använder ACE-2 av typ 2-pneumocyter som bindningsställen. Det har antagits (Gattinoni 2020 ICM-ledare) att initial hypoxemi orsakad av förlust av primär skada på lungkärlsystemet leder till hyperventilering och patientens självförvållade lungskador främst i lungområden med ökad stress och belastning. I sin tur, senare under sjukdomsförloppet, utvecklas ARDS med ett typiskt restriktivt mönster av en stel, våt och rekryterbar lunga. För närvarande finns det ingen evidensbaserad orsaksbehandling av SARS-CoV-2 och det finns ett brinnande behov av randomiserade kontrollerade studier för att hitta effektiva terapeutiska strategier.

Förklaring av skäl: Klorokin har använts för malariabehandling och kemoprofylax, och hydroxiklorokin används för behandling av reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus och porfyri. Båda läkemedlen har in vitro-aktivitet mot SARS-CoV, SARS-CoV-2 och andra coronavirus, där hydroxiklorokin har relativt högre styrka mot SARS-CoV-2 som är känt för att vara mottagligt in vitro för exponering för hydroklorokin. För närvarande pågår kliniska prövningar för att testa klinisk effekt vid före- och efterexponeringsprofylax vid SARS-CoV-2. I en mycket citerad fransk icke-randomiserad observationsstudie av Gautret et. al., har en signifikant minskning av virustransport observerats hos patienter som tillfälligtvis behandlats med azitromycin utöver hydroklorokin som en del av initial empirisk terapi av samhällsförvärvad lunginflammation. Azitromycin är ett makrolidantibiotikum, som binder till 50S-subenheten i den bakteriella ribosomen, vilket hämmar translation av mRNA. De positiva sinnes-RNA-virusen och faktiskt alla gener som definieras som positiva sinnen kan nås direkt av värdribosomer för att omedelbart bilda proteiner och effekterna av Azitromycin på denna process är inte kända. Inga data finns för närvarande tillgängliga om den kliniska effekten av hydroklorokin ensamt eller i kombination med azitromycin och det är troligt att all behandling som påverkar virusreplikationen endast skulle vara effektiv om den administreras tidigt, innan uppenbar ARDS utvecklas.

I ljuset av detta utformade utredarna en studie där en hypotes testas, att tidig administrering av hydroklorokin enbart eller i kombination med azitromycin kan förhindra andningsförsämring hos patienter inlagda på intensivvård på grund av snabbt progressiv covid-19-infektion.

Metoder Försöksdesign: Prospektiv, multicenter, randomiserad, pragmatisk, dubbelblind studie. Deltagare: Behörighetskriterier för deltagare: Vuxen (>18 år) inom 24 timmar efter inläggning på intensivvårdsavdelning med bevisad eller misstänkt covid-19-infektion. I syftet med denna studie definieras intensivvårdsavdelning som en anläggning som tillåter kontinuerlig övervakning av vitala funktioner och syretillförsel. Det förväntas att de flesta patienter kommer att ha känt rtPCR-test inom 24 timmar efter inläggning på sjukhus. Icke desto mindre, om så inte är fallet (t. på grund av överbelastad labbanläggning, brist på förråd) är det möjligt att randomisera en patient baserat på en stark klinisk misstanke om SARS-Cov-2-infektion. Om covid-19 inte bekräftas i efterhand, dras experimentell terapi tillbaka och försökspersonen dras tillbaka från "per protokoll"-analys av de primära och sekundära resultaten, men förblir i "intention-to-treat"-kohorten för analys av säkerhet . Uteslutningskriterier: symtom på febersjukdom i ≥1 vecka, graviditet, behandlingsbegränsningar på plats eller döende patienter, allergi eller intolerans mot någon studiebehandling, inkl. långa QT-syndrom, myasthenia gravis, allergier eller känd brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas, deltagande i en annan resultatbaserad interventionsstudie inom de senaste 30 dagarna, patienter som tar hydroklorokin för annan indikation än covid-19.

Inställningar och platser: Central studieplats är FNKV Universitetssjukhuset Prag, uppdaterad lista över deltagande centra finns i bilagan.

Insatser: Vårdstandard. Alla patienter kommer att få bästa stödjande vård som kommer att övervakas, men inte protokolliseras. Det är känt att standarden på vården kan skilja sig väsentligt mellan studiecentra och det är därför randomiseringen är stratifierad. Vårdstandarden kan också ändras med tiden under studiens gång, till exempel om nya bevis dyker upp och ändrar de senaste behandlingsrekommendationerna. Varje sådan händelse kommer att utlösa ett akut styrkommittémöte och beslut kommer att fattas om ytterligare åtgärder. REB och tillsynsmyndigheter kommer omedelbart att meddelas om det fattade beslutet.

Studiemedicin: All studiemedicin ges som en vänlig gåva från Zentiva, ltd. Oblindad studieapotekare kommer att förbereda till 40 ml sterilt vattenstudiemedicin, enligt patientens tilldelning i behandlingsarmen:

• Hydroklorokinsulfat 200mg
• Azitromycin dihydrat 500mg
• Laktos 500mg (Placebo)

Se bifogade specifikationer för produktegenskaper. Läkemedlet kommer att administreras i täckt Jeannete-spruta i nasogastrisk sond (för patienter som inte kan svälja) eller drickas ur en svart mugg av patienter som kan. I båda fallen kommer minst 50 ml vatten att användas för spolning. Behandlingsgruppsfördelningen är som följer:

STUDIEGRUPP HC-A Azitromycin Hydroklorokin HC Laktos Hydroklorokin C Laktos Laktos

Varje studiepatient kommer att få:

• Dag 1: Patienterna får två doser 400 mg hydroklorokin eller placebo med 12 timmars intervall och 500 mg azitromycin eller placebo en gång per 24 timmar (med den första dosen hydroklorokin eller placebo)
• Dag 2-5: Patienterna får två doser 200 mg hydroklorokin eller placebo med 12 timmars intervall 250 mg azitromycin eller placebo en gång per 24 timmar (med den första dosen hydroklorokin eller placebo)

Justera IP-administrationen till patienters sväljförmåga och GI-funktion:

Under studien kommer 3 grupper av patienter att registreras. De som är medvetna och kan svälja kommer att få studiemedicin i svart mugg att svälja. Patienter som inte kan svälja med en nasogastrisk sond på plats kommer att få IP via NG-slangen som rekonstitueras i sterilt vatten och spolas enligt lokala riktlinjer för NG-medicin. Administrering av IP utesluts tillfälligt hos patienter som inte kan svälja men utan tillgång till NG eller som inte tolererar något enteralt intag (som patienter i djup chock). Så snart tillståndet som förhindrar IP-administrering är eliminerat, följer återupptagandet av studiemedicinering riktlinjerna för dag 1.

Resultat:

Primärt resultat: Sammansatt procentandel av patienter som lever och inte befinner sig i livets slutskede som är fria från mekanisk ventilation vid dag 14.

Sekundära resultat:

Sammansatt procentandel av patienter som lever och inte befinner sig i livets slutskede som är fria från mekanisk ventilation dag 14 i undergruppen av patienter utan behov av mekanisk ventilation vid baslinjen.

ICU-LOS D28 och D 90 dödlighet

Tertiära (utredande) resultat:

Viral belastning vid D7 (antal virala RNA-kopior/ml blod), andel patienter vid liv och rtPCR-negativ från näspinne vid D14, Skillnad mellan FiO2-förhållande och andningssystemets följsamhet mellan dag 0 och 7.

Ändringar av prövningsresultaten efter att prövningen påbörjats, med anledningar: Inga för närvarande Beräkning av provstorlek: Baserat på data från Wuhan och Washington, där 67 % av patienterna dog på 2 veckor och hälften av de överlevande behövde utdragen mekanisk ventilation, den antagna incidensen av det primära resultatet i kontrollgruppen (dvs. vara vid liv och borta från ventilatorn om 2 veckor) till 25 %. Studien ger oss 80 % chans att upptäcka ökningen av det primära resultatet till 50 % i en eller båda interventionsgrupperna vid p

Randomisering: Kommer att utföras i block om 3 och stratifieras för studiecentrum och ålder (över eller vid/under 70 år). Electronic Case Record Form (eCRF) kommer att utföra randomisering med slumpmässig sekvensskript i programvaran R och genererar läkemedelskod. Motivering: Patientens ålder är den enskilt mest kraftfulla prediktorn för utfall och stratifierande randomisering och stratifiering minskar sannolikheten för att behandlingsgrupper är i olika ålder vid baslinjen av en slump. I analogi kan studiecentra variera i användningen av icke-protokolliserade behandlingar, vilket kan påverka resultaten.

Genomförande:

Innan varje center startar kommer den centrala forskningssamordnaren att utbilda den lokala dedikerade studiepersonalen i användningen av e-CRF och andra studieprocedurer. Läkemedlet kommer att levereras i förseglade numrerade lådor och förvaras på intensivvårdsavdelningar. Att följa regler och riktlinjer för god klinisk praxis är av yttersta vikt trots alla utmaningar under den nuvarande pandemisituationen. Ändå har eCRF utformats för att balansera det säkra genomförandet av den kliniska prövningen och genomförbarheten av snabb datainmatning under personalbrist och överbelastning. För att göra det kan all data som inte är väsentlig för säkerheten matas in i efterhand.

Samla in data om saminterventioner. Data om insatser som utredarna vet/tror påverkar överlevnaden kommer att övervakas och beskrivas. Detta inkluderar samtidig antiviral antimikrobiell diagnos. Data kommer också att samlas in om hur andningsprovet för rtPCR-diagnostik samlades in (utstryk, endotrakeal aspirat, bronkoalveolär sköljning).

Statistiska metoder: Andelen patienter vid liv och utanför mekanisk ventilation (primärt utfall) mellan interventions- och kontrollgrupper kommer att beräknas med hjälp av chi square test. P-värdet justeras för flera jämförelser till p=0,017. Överlevnad och ICU/vistelsetid kommer att jämföras med Kaplan-Maiers kurvor och explorativa analyser min multi-level regression i R. Planen är att analysera det primära resultatet separat hos patienter som behöver mekanisk ventilation vid baslinjen från de som inte gör det och hos patienter över eller under 70 år som a priori subgruppsanalyser.

Som nämnts ovan kommer primära och sekundära utfall endast att beräknas hos patienter med bekräftad COVID-19-infektion som fått minst en dos IP. Biverkningar kommer att beräknas för alla randomiserade patienter (intention-to-treat-analys).

Etiska överväganden Fördelar och risker. Denna studie undersöker två läkemedel som används off label för att behandla patienter med svår covid-19 med en balans mellan potentiella fördelar och skador. Potentiella fördelar inkluderar goda biologiska skäl och observationsdata för att tro att ett eller båda läkemedlen kan förhindra progression av en sjukdom som ledde till döden hos 67 % av patienterna i liknande tillstånd som de i denna studie. Möjliga skador inkluderar QT-förlängning och resulterande livshotande arytmier eller retinopati, vilket kan resultera i blindhet. Utredarna anser att klinisk jämvikt när det gäller risk/nytta för enskild patient motiverar genomförandet av denna RCT.

Procedur för informerat samtycke. Patienter med beslutsförmåga kommer att uppmanas att ge skriftligt prospektivt informerat samtycke (se bilaga I) till detta protokoll. Det förväntas att en betydande andel av screenade patienter kommer att sakna kapacitet att ge informerat samtycke på grund av förändrat medvetande, andningsbesvär eller sedering för att underlätta mekanisk ventilation. I denna situation kommer policyn för uppskjutet samtycke att tillämpas enligt lokal lag: oberoende läkare kommer skriftligen att bekräfta att patienten saknar kapacitet och uppfyller kriterierna. Sedan kontaktas patienten själv för att ge sitt samtycke så snart de återfår kapacitet. De ges alternativ att fortsätta i studien, att dra sig tillbaka med tillåtelse att använda den data som samlats in fram till punkten eller att dra sig ur studien och begära radering av all data som samlats in. Patienternas anhöriga spelar ingen formell roll som surrogatbeslutsfattare enligt den tjeckiska lagstiftaren. Icke desto mindre kommer familjen att informeras när det är praktiskt möjligt om deras anhörigas anmälan till försöket och familjen kommer att erbjudas en informationsbroschyr som förklarar studiens karaktär. Alla allvarliga negativa händelser som misstänks vara relaterade till studieinterventioner kommer att skickas om till forskningsetiska nämnden och tillsynsmyndigheter enligt lokal lagstiftning.

Stoppa regler. Alla SUSAR kommer att rapporteras till både REB och till styrkommittén, som kan besluta att stoppa försöket av säkerhetsskäl. Förutom säkerheten är andra skäl för att stoppa rättegången:

1. Uppkomsten av nya data (t.ex. publicering av resultaten av en stor RCT) som kan leda till en fortsättning av rättegången oetiskt. Detta kan bero på säkerhetsproblem hos placebogruppen (i fall starka kliniska fördelar bevisas av andra prövningar) eller någon av interventionsgrupperna (t.ex. om skada rapporteras av andra prövningar). Denna regel gäller även för uppkomsten av en ny behandling.

2. Efter interimsanalys: Styrgruppen kommer att granska primära resultat och sammanfattningen av biverkningar i alla tre grupperna (märkta som A, B, C) medan de fortfarande är blinda för behandlingstilldelning. Behandlingen kan avbrytas om följande kriterier är uppfyllda:

   1. Det finns en signifikant skillnad i det primära resultatet på sid
   2. meningslöshet: meningslöshetskriteriet är inte bindande för styrgruppen. Baserat på tillgängliga data beräknar studiestatistikern sannolikheten för att kunna bevisa nollhypotesen med att uppnå målantalet försökspersoner och sannolikheten för typ II-fel som gjorts genom att avbryta försöket i förtid.
   3. Säkerhet: Om antalet biverkningar i en eller flera behandlingsgrupper är ojämnt eller oacceptabelt högt.

Replikering av nyckelaspekter av försöksmetoder och uppförande. Försöket är utformat för att vara fullt reproducerbart i större internationella multicenterförsök.

Sponsorernas roll Detta är en utredare initierad studie som godkänts av Czech Society of Anesthesia and Intensive Care. Den viktigaste resursen för studien är obetalt frivilligt arbete av all personal som genomför studien, som beslutade att göra det i tider av världsomspännande pandemikris. En del av resurserna samlades in från frivilliga givare i en crowdfunding-kampanj som genomfördes av medicinsk studentförening. Läkemedelsföretaget Zentiva, ltd. kontaktades av utredare och gick vänligt med på att tillhandahålla studiemedicin utan kostnad; den har dock inte haft eller kommer att ha någon roll i studiedesign; insamling, hantering, analys och tolkning av data; skriva av rapporten; eller beslutet att lämna rapporten för offentliggörande.

Spridning av resultat: Utredarna kommer att lämna in huvudresultaten av försöket i en peer-reviewad tidskrift med öppen tillgång inom 3 månader efter det att den 240:e försökspersonen avslutade det 90-dagars uppföljningsbesöket, vilket förväntas ske under fjärde kvartalet 2021. Utredarna kommer att göra helt avidentifierade rådata på rekordnivå tillgänglig i en offentlig databas.

Provstatus: INTE REKRYTERAR ÄNNU (från och med 1 april 2020)

Deklarationer:

Utformningen av försöket är i enlighet med Helsingforsdeklarationen och protokollet, vårdrapportformuläret och formulären för informerat samtycke granskades och godkändes av FNKV Universitetssjukhusets forskningsetiska nämnd ("Etiska kommittén") den 1 april 2020 (beslutsnummer KH 14-00- 2020).