Azitromicina aggiunta all'idroclorochina nei pazienti ricoverati in terapia intensiva con COVID-19: studio controllato randomizzato (AZIQUINE-ICU)

Introduzione Contesto e obiettivi. All'inizio del 2020 la nuova malattia da coronavirus (COVID-19) ha iniziato a diffondersi dall'Asia all'Europa e oltre, costringendo l'OMS a dichiarare una pandemia globale. I pazienti infetti diffondono il virus per una mediana di 20 giorni. Fino al 10% dei pazienti con infezione da COVID-19 sviluppa una forma grave di malattia che richiede il ricovero in terapia intensiva e alcuni di loro muoiono. SARS-Cov2 è un virus a RNA a filamento positivo incapsulato che utilizza ACE-2 di pneumociti di tipo 2 come siti di legame. È stato ipotizzato (editoriale Gattinoni 2020 ICM) che l'ipossiemia iniziale causata dalla perdita del danno primario alla vascolarizzazione polmonare porti all'iperventilazione e al danno polmonare autoinflitto dai pazienti prevalentemente nelle aree polmonari di aumento dello stress e della tensione. A sua volta, più avanti nel corso della malattia, l'ARDS si sviluppa con un tipico schema restrittivo di un polmone rigido, umido e reclutabile. Al momento non esiste un trattamento causale basato sull'evidenza di SARS-CoV-2 e vi è un ardente bisogno di studi randomizzati controllati per trovare un intervento efficace sulle strategie terapeutiche.

Spiegazione del razionale: la clorochina è stata utilizzata per il trattamento della malaria e la chemioprofilassi, mentre l'idrossiclorochina è utilizzata per il trattamento dell'artrite reumatoide, del lupus eritematoso sistemico e delle porfirie. Entrambi i farmaci hanno attività in vitro contro SARS-CoV, SARS-CoV-2 e altri coronavirus, con l'idrossiclorochina che ha una potenza relativamente più elevata contro SARS-CoV-2 nota per essere suscettibile in vitro all'esposizione all'idroclorochina. Al momento sono in corso studi clinici per testare l'efficacia clinica nella profilassi pre e post esposizione in SARS-CoV-2. In uno studio osservazionale francese non randomizzato molto citato di Gautret et. al., è stata osservata una significativa riduzione del trasporto del virus in pazienti trattati casualmente con azitromicina in aggiunta a idroclorochina come parte della terapia empirica iniziale della polmonite acquisita in comunità. L'azitromicina è un antibiotico macrolide, che si lega alla subunità 50S del ribosoma batterico, inibendo così la traduzione dell'mRNA. I virus a RNA a senso positivo e in effetti tutti i geni definiti come senso positivo possono essere direttamente raggiunti dai ribosomi dell'ospite per formare immediatamente proteine ​​e gli effetti dell'azitromicina su questo processo non sono noti. Al momento non sono disponibili dati sull'efficacia clinica dell'idroclorochina da sola o in combinazione con l'azitromicina ed è probabile che qualsiasi trattamento che influisca sulla replicazione del virus sia efficace solo se somministrato precocemente, prima che si sviluppi un'ARDS conclamata.

Alla luce di ciò, i ricercatori hanno progettato uno studio in cui viene testata un'ipotesi, secondo cui la somministrazione precoce di idroclorochina da sola o in combinazione con azitromicina può prevenire il deterioramento respiratorio nei pazienti ricoverati in terapia intensiva a causa di un'infezione da COVID-19 rapidamente progressiva.

Metodi Disegno dello studio: studio prospettico, multicentrico, randomizzato, pragmatico, in doppio cieco Partecipanti: criteri di ammissibilità per i partecipanti: adulti (> 18 anni) entro 24 ore dal ricovero in unità di terapia intensiva con provata o sospetta infezione da COVID-19. Ai fini di questo studio, l'unità di terapia intensiva è definita come una struttura che consente il monitoraggio continuo delle funzioni vitali e della somministrazione di ossigeno. Si prevede che la maggior parte dei pazienti avrà il test rtPCR noto entro 24 ore dal ricovero in ospedale. Tuttavia, se così non fosse (es. a causa del sovraccarico delle strutture di laboratorio, della mancanza di forniture) è possibile randomizzare un paziente sulla base di un forte sospetto clinico di infezione da SARS-Cov-2. Nel caso in cui COVID-19 non sia confermato in retrospettiva, la terapia sperimentale viene ritirata e il soggetto dello studio viene ritirato dall'analisi "per protocollo" degli esiti primari e secondari, ma rimane nella coorte "intention-to-treat" per l'analisi della sicurezza . Criteri di esclusione: sintomi di malattia febbrile per ≥1 settimana, gravidanza, limitazioni del trattamento in atto o pazienti moribondi, allergia o intolleranza a qualsiasi trattamento in studio, incl. sindromi del QT lungo, miastenia grave, allergie o carenza nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, partecipazione a un altro studio interventistico basato sui risultati negli ultimi 30 giorni, pazienti che assumono idroclorochina per indicazioni diverse da COVID-19.

Impostazioni e sedi: la sede centrale dello studio è FNKV University Hospital Prague, l'elenco aggiornato dei centri partecipanti è elencato nell'appendice.

Interventi: standard di cura. Tutti i pazienti riceveranno le migliori cure di supporto che saranno monitorate, ma non protocollate. È riconosciuto che lo standard di cura può differire sostanzialmente tra i centri di studio ed è per questo che la randomizzazione è stratificata. Lo standard di cura può anche cambiare nel tempo durante il corso dello studio, ad esempio, se emerge una nuova evidenza e cambia le raccomandazioni terapeutiche allo stato dell'arte. Qualsiasi evento di questo tipo attiverà una riunione del comitato direttivo di emergenza e verrà presa una decisione su ulteriori azioni. REB e le autorità di regolamentazione saranno immediatamente informate della decisione presa.

Farmaco dello studio: tutti i farmaci dello studio sono forniti come gentile dono da parte di Zentiva, ltd. Il farmacista dello studio non in cieco preparerà in 40 ml di farmaco per lo studio dell'acqua sterile, in base all'allocazione del paziente nel braccio di trattamento:

• Idroclorochina solfato 200 mg
• Azitromicina diidrato 500 mg
• Lattosio 500mg (Placebo)

Vedere le specifiche allegate delle caratteristiche del prodotto. Il farmaco verrà somministrato in una siringa Jeannete coperta in un sondino nasogastrico (per i pazienti che non sono in grado di deglutire) o bevuto da una tazza nera da pazienti che sono in grado di farlo. In entrambi i casi verranno utilizzati almeno 50 ml di acqua per il risciacquo. L'allocazione del gruppo di trattamento è la seguente:

GRUPPO DI STUDIO HC-A Azitromicina Idroclorochina HC Lattosio Idroclorochina C Lattosio Lattosio

Ad ogni paziente dello studio verrà dato:

• Giorno 1: i pazienti ricevono due dosi da 400 mg di idroclorochina o placebo a intervalli di 12 ore e 500 mg di azitromicina o placebo una volta ogni 24 ore (con la prima dose di idroclorochina o placebo)
• Giorni 2-5: i pazienti ricevono due dosi 200 mg di idroclorochina o placebo a intervalli di 12 ore 250 mg di azitromicina o placebo una volta ogni 24 ore (con la prima dose di idroclorochina o placebo)

Adeguamento della somministrazione IP alla capacità di deglutizione dei pazienti e alla funzione gastrointestinale:

Durante lo studio verranno arruolati 3 gruppi di pazienti. A coloro che sono coscienti e in grado di deglutire verrà somministrato il farmaco in studio in una tazza nera da deglutire. I pazienti incapaci di deglutire con un sondino nasogastrico in posizione riceveranno l'IP tramite il tubo NG ricostituito in acqua sterile e lavato secondo le linee guida locali per i farmaci NG. La somministrazione dell'IP è temporaneamente omessa nei pazienti che non sono in grado di deglutire ma senza accesso a NG o che non tollerano alcuna assunzione enterale (come i pazienti in stato di shock profondo). Non appena la condizione che impedisce la somministrazione dell'IP viene eliminata, la ripresa del farmaco in studio segue la guida per il giorno 1.

Risultati:

Esito primario: percentuale composita di pazienti vivi e non nel percorso di fine vita che sono liberi da ventilazione meccanica al giorno 14.

Risultati secondari:

Percentuale composita di pazienti vivi e non nel percorso di fine vita che sono liberi da ventilazione meccanica al giorno 14 nel sottogruppo di pazienti senza necessità di ventilazione meccanica al basale.

Mortalità ICU-LOS D28 e D 90

Risultati terziari (esplorativi):

Carica virale al giorno 7 (numero di copie di RNA virale/ml di sangue), percentuale di pazienti vivi e rtPCR negativi dal tampone nasale al giorno 14, differenza del rapporto FiO2 e compliance del sistema respiratorio tra il giorno 0 e il giorno 7.

Modifiche agli esiti dello studio dopo l'inizio dello studio, con motivazioni: nessuna al momento Calcolo della dimensione del campione: basato sui dati di Wuhan e Washington, dove il 67% dei pazienti è morto in 2 settimane e metà dei sopravvissuti ha avuto bisogno di ventilazione meccanica prolungata, l'incidenza presunta dell'outcome primario nel gruppo di controllo (es. essere vivo e staccato dal ventilatore in 2 settimane) al 25%. Lo studio ci dà l'80% di possibilità di rilevare l'aumento dell'esito primario al 50% in uno o entrambi i gruppi interventistici a p

Randomizzazione: Verrà eseguito in blocchi di 3 e stratificato per centro di studio ed età (superiore o inferiore a 70 anni). Electronic Case Record Form (eCRF) eseguirà la randomizzazione utilizzando uno script di sequenza casuale nel software R e genererà il codice del farmaco. Razionale: l'età del paziente è il singolo più potente predittore di esito e la stratificazione della randomizzazione e della stratificazione diminuisce la probabilità che i gruppi di trattamento siano di età diversa al basale per caso. In analogia, i centri di studio possono variare nell'uso di trattamenti non protocollati, il che potrebbe influenzare i risultati.

Implementazione:

Prima dell'avvio di ciascun centro, il coordinatore centrale della ricerca formerà il personale di studio dedicato locale all'uso dell'e-CRF e di altre procedure di studio. Il farmaco verrà consegnato in scatole numerate sigillate e conservato in terapia intensiva. L'adesione alle regole e alle linee guida di buona pratica clinica è della massima importanza nonostante tutte le sfide durante l'attuale situazione di pandemia. Tuttavia, l'eCRF è stato progettato per bilanciare la conduzione sicura della sperimentazione clinica e la fattibilità dell'inserimento tempestivo dei dati durante la carenza e il sovraccarico di personale. Per fare ciò, tutti i dati che non sono essenziali per la sicurezza possono essere inseriti in retrospettiva.

Raccolta dati sui cointerventi. Saranno monitorati e descritti i dati sugli interventi che gli investigatori sanno/pensano che influenzino la sopravvivenza. Ciò include la concomitante diagnosi antimicrobica antivirale. Verranno inoltre raccolti dati su come è stato prelevato il campione respiratorio per la diagnostica rtPCR (striscio, aspirato endotracheale, lavaggio broncoalveolare).

Metodi statistici: la proporzione di pazienti vivi e senza ventilazione meccanica (esito primario) tra i gruppi di intervento e di controllo sarà calcolata utilizzando il test del chi quadro. Il valore P viene aggiustato per confronti multipli a p=0,017. La sopravvivenza e la terapia intensiva/la durata del ricovero saranno confrontate utilizzando le curve di Kaplan-Maier e le analisi esplorative della mia regressione multilivello in R. Il piano è analizzare l'esito primario separatamente nei pazienti che richiedono ventilazione meccanica al basale rispetto a quelli che non lo fanno e in pazienti di età superiore o inferiore a 70 anni come analisi a priori per sottogruppi.

Come accennato in precedenza, gli esiti primari e secondari saranno calcolati solo nei pazienti con infezione da COVID-19 confermata che hanno ricevuto almeno una dose di IP. Gli eventi avversi saranno calcolati in tutti i pazienti randomizzati (analisi intent-to-treat).

Considerazioni etiche Benefici e rischi. Questo studio esamina due farmaci che vengono utilizzati off-label per trattare pazienti con COVID-19 grave con un equilibrio di potenziali benefici e danni. I potenziali benefici includono un buon razionale biologico e dati osservazionali per ritenere che uno o entrambi i farmaci possano prevenire la progressione di una malattia che ha portato alla morte nel 67% dei pazienti in condizioni simili a quelle di questo studio. I possibili danni includono il prolungamento dell'intervallo QT e le conseguenti aritmie o retinopatie pericolose per la vita, che possono portare alla cecità. I ricercatori ritengono che l'equilibrio clinico riguardo al rischio/beneficio per il singolo paziente giustifichi bene la conduzione di questo RCT.

Procedura di consenso informato. Ai pazienti con capacità decisionale verrà chiesto di fornire un consenso informato scritto (vedere Appendice I) a questo protocollo. Si prevede che una percentuale significativa di pazienti sottoposti a screening non sarà in grado di fornire il consenso informato a causa di coscienza alterata, difficoltà respiratoria o sedazione per facilitare la ventilazione meccanica. In questa situazione, verrà applicata la politica del consenso differito come previsto dalla legge locale: il medico indipendente confermerà per iscritto che il paziente è privo di capacità e soddisfa i criteri. Quindi, il paziente stesso viene contattato per fornire il consenso non appena riacquista la capacità. Hanno la possibilità di continuare nello studio, di ritirarsi con il permesso di utilizzare i dati raccolti fino a quel momento o di ritirarsi dallo studio e richiedere la cancellazione di tutti i dati raccolti. Il parente prossimo del paziente non svolge alcun ruolo formale come decisore surrogato secondo la legislatura ceca. Tuttavia, la famiglia verrà informata, quando possibile, dell'iscrizione del parente alla sperimentazione e alla famiglia verrà offerto un opuscolo informativo che spieghi la natura dello studio. Tutti gli eventi avversi gravi sospettati di essere correlati agli interventi di studio saranno segnalati al Comitato etico della ricerca e alle autorità di regolamentazione secondo la legislazione locale.

Regole di arresto. Tutti i SUSAR saranno segnalati sia al REB che al comitato direttivo, che potrebbe decidere di interrompere il processo per motivi di sicurezza. Oltre alla sicurezza, altri motivi per interrompere il processo sono:

1. Emersione di nuovi dati (ad es. pubblicazione dei risultati di un grande RCT) che potrebbe rendere non etica la continuazione del processo. Ciò può essere dovuto a problemi di sicurezza del gruppo placebo (nel caso in cui un forte beneficio clinico sia dimostrato da altri studi) o di uno qualsiasi dei gruppi di intervento (ad esempio, se il danno è riportato da altri studi). Questa regola vale anche per l'emergere di un nuovo trattamento.

2. Dopo l'analisi ad interim: il comitato direttivo esaminerà gli esiti primari e il riepilogo degli eventi avversi in tutti e 3 i gruppi (etichettati come A, B, C) mentre è ancora all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. Il trattamento può essere interrotto se sono soddisfatti i seguenti criteri:

   1. C'è una differenza significativa nell'outcome primario a p
   2. Futilità: il criterio di futilità non è vincolante per il comitato direttivo. Sulla base dei dati disponibili lo statistico dello studio calcola la probabilità di poter dimostrare l'ipotesi nulla con il raggiungimento del numero target di soggetti e la probabilità di errore di tipo II commesso interrompendo prematuramente la sperimentazione.
   3. Sicurezza: nel caso in cui il numero di eventi avversi in uno o più gruppi di trattamento risulti irregolare o inaccettabilmente alto.

Replica degli aspetti chiave dei metodi e della condotta del processo. Lo studio è progettato per essere completamente riproducibile in uno studio multicentrico internazionale più ampio.

Ruolo degli sponsor Questo è uno studio avviato dai ricercatori e approvato dalla Società Ceca di Anestesia e Terapia Intensiva. La risorsa più significativa per lo studio è il lavoro volontario non retribuito di tutto il personale che conduce lo studio, che ha deciso di farlo in tempi di crisi pandemica mondiale. Parte delle risorse sono state raccolte da donatori volontari in una campagna di crowdfunding condotta dall'associazione degli studenti di medicina. Azienda farmaceutica Zentiva, ltd. è stato contattato dagli investigatori e ha gentilmente accettato di fornire gratuitamente i farmaci dello studio; tuttavia, non ha avuto né avrà alcun ruolo nella progettazione dello studio; raccolta, gestione, analisi e interpretazione dei dati; stesura della relazione; o la decisione di sottoporre la relazione alla pubblicazione.

Disseminazione dei risultati: gli investigatori presenteranno i principali risultati dello studio in una rivista peer-reviewed ad accesso aperto entro 3 mesi dopo che il 240° soggetto ha completato la visita di follow-up di 90 giorni, che dovrebbe avvenire nel quarto trimestre del 2021. Gli investigatori renderanno disponibili dati grezzi a livello di record completamente anonimizzati in un database pubblico.

Stato della prova: NON ANCORA RECLUTAMENTO (al 1° aprile 2020)

Dichiarazioni:

Il disegno dello studio è conforme alla Dichiarazione di Helsinky e il protocollo, il modulo di rapporto sull'assistenza e i formulari del consenso informato sono stati esaminati e approvati dal Comitato etico di ricerca dell'ospedale universitario dell'FNKV ("Comitato etico") il 1° aprile 2020 (decisione numero KH 14-00- 2020).