COVID-19로 중환자실에 입원한 환자의 히드로클로로퀸에 아지스로마이신 추가: 무작위 대조 시험 (AZIQUINE-ICU)

소개 배경 및 목적. 2020년 초, 신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19)이 아시아에서 유럽으로 확산되기 시작했고 WHO는 전 세계적인 팬데믹을 선언했습니다. 감염된 환자는 중앙값 20일 동안 바이러스를 배출합니다. COVID-19 감염 환자의 최대 10%는 집중 치료 입원이 필요한 심각한 형태의 질병으로 발전하고 일부는 사망합니다. SARS-Cov2는 2형 폐포세포의 ACE-2를 결합 부위로 사용하는 캡슐화된 양성 가닥 RNA 바이러스입니다. 폐 혈관계에 대한 1차 손상 손실로 인한 초기 저산소혈증이 과호흡을 유발하고 환자가 스트레스와 부담이 증가하는 폐 영역에서 주로 자해 폐 손상을 일으킨다는 가설이 세워졌습니다(Gattinoni 2020 ICM 편집). 차례로, 나중에 질병이 진행되는 동안 ARDS는 뻣뻣하고 축축하며 모집 가능한 폐의 전형적인 제한 패턴으로 발전합니다. 현재 SARS-CoV-2에 대한 증거 기반 원인 치료가 없으며 효과적인 치료 전략 개입을 찾기 위해 무작위 통제 시험이 절실히 필요합니다.

근거 설명: Chloroquine은 말라리아 치료 및 화학 예방에 사용되었으며 hydroxychloroquine은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 포르피린증 치료에 사용되었습니다. 두 약물 모두 SARS-CoV, SARS-CoV-2 및 기타 코로나바이러스에 대한 체외 활성이 있으며, 하이드록시클로로퀸은 SARS-CoV-2에 대해 상대적으로 더 높은 효능을 가지며 시험관 내에서 하이드로클로로퀸에 노출될 가능성이 있는 것으로 알려져 있습니다. 현재 SARS-CoV-2의 노출 전 및 노출 후 예방에서 임상적 효능을 테스트하기 위한 임상 시험이 진행 중입니다. Gautret 등이 많이 인용한 프랑스의 비무작위 관찰 연구에서. al., 지역사회획득 폐렴의 초기 경험적 치료의 일환으로 히드로클로로퀸과 함께 아지스로마이신을 동시 투여한 환자에서 바이러스 보균자의 유의한 감소가 관찰되었습니다. Azithromycin은 박테리아 리보솜의 50S 소단위에 결합하여 mRNA의 번역을 억제하는 macrolide 항생제입니다. 포지티브 센스 RNA 바이러스와 실제로 포지티브 센스로 정의된 모든 유전자는 숙주 리보솜이 직접 접근하여 즉시 단백질을 형성할 수 있으며 이 과정에 대한 아지스로마이신의 영향은 알려져 있지 않습니다. 현재 히드로클로로퀸 단독 또는 아지스로마이신과의 병용의 임상적 효능에 대한 데이터는 없으며 바이러스 복제에 영향을 미치는 모든 치료는 명백한 ARDS가 발생하기 전에 조기에 투여하는 경우에만 효과적일 가능성이 높습니다.

이에 비추어 연구자들은 히드로클로로킨 단독 또는 아지스로마이신과의 병용 조기 투여가 빠르게 진행되는 COVID-19 감염으로 인해 중환자실에 입원한 환자의 호흡 악화를 예방할 수 있다는 가설을 테스트하는 시험을 설계했습니다.

방법 시험 설계: 전향적, 다중 센터, 무작위, 실용, 이중 맹검 시험 참가자: 참가자 자격 기준: COVID-19 감염이 입증되었거나 의심되는 중환자실에 입원한 후 24시간 이내의 성인(>18세). 본 연구의 목적상 중환자실은 생체 기능을 지속적으로 모니터링하고 산소를 투여할 수 있는 시설로 정의한다. 대부분의 환자는 입원 후 24시간 이내에 rtPCR 검사를 받을 것으로 예상됩니다. 그럼에도 불구하고 그렇지 않은 경우(예: 실험실 시설 과부하, 공급 부족으로 인해) SARS-Cov-2 감염에 대한 강력한 임상적 의심을 바탕으로 환자를 무작위 배정할 수 있습니다. COVID-19가 소급적으로 확인되지 않은 경우, 실험 요법이 철회되고 연구 대상자는 1차 및 2차 결과의 "프로토콜당" 분석에서 제외되지만 안전성 분석을 위한 "치료 의향" 코호트에 남아 있습니다. . 제외 기준: ≥1주 동안의 열성 질환의 증상, 임신, 현재의 치료 제한 또는 빈사 상태의 환자, 임의의 연구 치료의 알레르기 또는 불내성, 포함. 긴 QT 증후군, 중증 근무력증, 알레르기 또는 알려진 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍, 지난 30일 이내에 다른 결과 기반 중재 시험 참여, COVID-19 이외의 다른 적응증으로 히드로클로로퀸을 복용하는 환자.

설정 및 위치: 중앙 연구 사이트는 FNKV 대학 병원 프라하이며 참여 센터의 최신 목록은 부록에 나열되어 있습니다.

개입: 치료 표준. 모든 환자는 모니터링되지만 프로토콜화되지 않는 최상의 지지 치료를 받게 됩니다. 치료 표준에서 연구 센터 간에 실질적으로 다를 수 있으며 이것이 무작위 배정이 계층화되는 이유입니다. 치료 표준은 예를 들어 새로운 증거가 나타나고 최신 치료 권장 사항을 변경하는 경우와 같이 연구 과정 중에 시간이 지남에 따라 변경될 수 있습니다. 그러한 사건은 긴급 운영위원회 회의를 발동하고 추가 조치에 대한 결정이 내려질 것입니다. REB와 규제 당국은 취해진 결정에 대해 즉시 통보를 받을 것입니다.

연구 약물: 모든 연구 약물은 Zentiva, ltd.의 사은품으로 제공됩니다. 눈가림되지 않은 연구 약사는 치료 부문에 대한 환자의 할당에 따라 40ml의 멸균수 연구 약물을 준비합니다.

• 히드로클로로퀸 황산염 200mg
• 아지트로마이신 이수화물 500mg
• 유당 500mg (위약)

동봉된 제품 특성 사양을 참조하십시오. 약물은 덮개가 있는 Jeannete 주사기에서 비위관(삼킬 수 없는 환자의 경우)으로 투여하거나 삼킬 수 있는 환자는 검은 머그에서 마십니다. 두 경우 모두 플러시에 최소 50ml의 물이 사용됩니다. 치료 그룹 할당은 다음과 같습니다.

연구 그룹 HC-A 아지스로마이신 히드로클로로퀸 HC 유당 히드로클로로퀸 C 유당 유당

각 연구 환자에게는 다음이 제공됩니다:

• 1일차: 환자는 12시간 간격으로 400mg의 하이드로클로로퀸 또는 위약을 2회 투여하고 24시간마다 500mg의 아지스로마이신 또는 위약을 투여받습니다(하이드로클로로퀸 또는 위약의 첫 번째 투여와 함께).
• 2-5일: 환자는 12시간 간격으로 200mg의 하이드로클로로퀸 또는 위약을 24시간마다 250mg의 아지스로마이신 또는 위약을 투여받습니다(하이드로클로로퀸 또는 위약의 첫 번째 투여와 함께).

환자의 삼킴 능력 및 GI 기능에 대한 IP 투여 조정:

연구 기간 동안 3개 그룹의 환자가 등록됩니다. 의식이 있고 삼킬 수 있는 사람은 삼킬 수 있도록 검은색 머그에 연구 약물을 제공합니다. 비위관이 제자리에 있는 상태에서 삼킬 수 없는 환자에게는 멸균수로 재구성된 NG 튜브를 통해 IP가 제공되고 현지 NG 투약 지침에 따라 플러시됩니다. IP 투여는 삼킬 수 없지만 NG 액세스가 없거나 장관 섭취를 허용하지 않는 환자(심각한 쇼크 환자 등)에서 일시적으로 생략됩니다. IP 투여를 방해하는 상태가 제거되는 즉시, 연구 약물의 재개는 1일 동안의 지침을 따릅니다.

결과:

1차 결과: 14일째 기계 환기가 없는 삶의 끝 경로에 있지 않고 살아 있는 환자의 복합 비율.

이차 결과:

기준선에서 기계 환기가 필요하지 않은 환자의 하위 그룹에서 14일째 기계 환기가 없는 살아 있고 수명이 다한 경로에 있지 않은 환자의 복합 비율.

ICU-LOS D28 및 D 90 사망률

3차(탐색) 결과:

D7의 바이러스 부하(바이러스 RNA 복제 수/혈액 ml), 살아있는 환자의 비율 및 D14의 비강 면봉에서 rtPCR 음성, FiO2 비율의 차이 및 0일과 7일 사이의 호흡계 순응도.

시험 시작 후 시험 결과의 변경 이유: 현재 없음 샘플 크기 계산: 환자의 67%가 2주 내에 사망하고 생존자의 절반이 장기간 기계적 환기가 필요했던 우한과 워싱턴의 데이터를 기반으로 가정된 발생률 대조군의 주요 결과(즉, 살아 있고 2주 안에 인공호흡기를 멈춘 상태)가 25%가 됩니다. 이 연구는 p에서 하나 또는 두 중재 그룹에서 1차 결과의 50% 증가를 감지할 80% 기회를 제공합니다.

무작위화: 3개의 블록에서 수행되고 연구 센터 및 연령(70세 이상 또는 70세 이하)에 따라 계층화됩니다. eCRF(Electronic Case Record Form)는 소프트웨어 R의 무작위 시퀀스 스크립트를 사용하여 무작위화를 수행하고 약물 코드를 생성합니다. 근거: 환자의 연령은 결과의 가장 강력한 단일 예측 인자이며 계층화 무작위화 및 계층화는 치료 그룹이 기준선에서 우연히 다른 연령일 확률을 감소시킵니다. 비유하자면, 연구 센터는 프로토콜화되지 않은 치료법의 사용이 다를 수 있으며, 이는 결과를 편향시킬 수 있습니다.

구현:

각 센터를 시작하기 전에 중앙 연구 코디네이터는 e-CRF 및 기타 연구 절차의 사용에 대해 지역 전담 연구 인력을 교육합니다. 약물은 밀봉된 번호가 매겨진 상자에 담겨 전달되며 ICU에 보관됩니다. 현재 대유행 상황에서 모든 어려움에도 불구하고 Good Clinical Practice 규칙 및 지침을 준수하는 것이 가장 중요합니다. 그럼에도 불구하고 eCRF는 임상 시험의 안전한 수행과 직원 부족 및 과부하 시 시기적절한 데이터 입력 가능성의 균형을 맞추도록 설계되었습니다. 이를 위해 안전에 필수적이지 않은 모든 데이터를 소급하여 입력할 수 있습니다.

공동 개입에 대한 수집 데이터. 연구자가 알고/생각하는 개입에 대한 데이터가 생존에 영향을 미치고 모니터링되고 설명됩니다. 여기에는 수반되는 항바이러스 항균 진단이 포함됩니다. rtPCR 진단을 위한 호흡기 표본 수집 방법(도말, 기관내 흡인, 기관지폐포 세척)에 대한 데이터도 수집됩니다.

통계적 방법: 중재군과 대조군 사이의 기계적 환기를 중단하고 살아 있는 환자의 비율(일차 결과)은 카이 제곱 테스트를 사용하여 계산됩니다. p-값은 다중 비교를 위해 p=0.017로 조정됩니다. 생존 및 ICU/입원 기간은 Kaplan-Maier의 곡선 및 탐색적 분석(내 다중 수준 회귀 분석)을 사용하여 비교됩니다. 선험적 하위 그룹 분석으로 70세 이상 또는 미만의 환자에서.

위에서 언급한 바와 같이, 1차 및 2차 결과는 최소 1회 IP 투여를 받은 COVID-19 감염 확인 환자에 대해서만 계산됩니다. 부작용은 모든 무작위 환자에서 계산됩니다(치료 의도 분석).

윤리적 고려 사항 이점 및 위험. 이 시험은 잠재적인 이점과 해로움의 균형을 유지하면서 중증 COVID-19 환자를 치료하기 위해 허가 외 사용되는 두 가지 약물을 조사합니다. 잠재적인 이점에는 하나 또는 두 가지 약물이 이 연구에서와 유사한 상태에 있는 환자의 67%에서 사망으로 이어진 질병의 진행을 예방할 수 있다고 믿는 좋은 생물학적 근거 및 관찰 데이터가 포함됩니다. 가능한 피해에는 QT 연장 및 실명을 초래할 수 있는 생명을 위협하는 부정맥 또는 망막병증이 포함됩니다. 연구자들은 개별 환자에 대한 위험/이득에 관한 임상적 균형이 이 RCT의 수행을 잘 정당화한다고 믿습니다.

정보에 입각한 동의 절차. 의사 결정 능력이 있는 환자는 이 프로토콜에 대한 사전 서면 동의(부록 I 참조)를 제공하도록 요청받을 것입니다. 선별된 환자의 상당 부분이 의식 변화, 호흡 곤란 또는 기계적 환기를 촉진하기 위한 진정으로 인해 정보에 입각한 동의를 제공할 능력이 부족할 것으로 예상됩니다. 이 경우 현지 법률에 따라 동의 유예 정책이 적용됩니다. 독립적인 의사가 환자의 능력이 부족하고 기준을 충족함을 서면으로 확인합니다. 그런 다음 환자 자신에게 접근하여 능력이 회복되는 즉시 동의를 제공합니다. 그들은 연구를 계속하거나, 해당 시점까지 수집된 데이터 사용에 대한 허가를 받아 철회하거나, 연구를 철회하고 수집된 모든 데이터 삭제를 요청할 수 있는 옵션이 제공됩니다. 환자의 가장 가까운 친척은 체코 입법부에 따라 대리 의사 결정자로서 공식적인 역할을 하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 가족은 임상시험에 친척의 등록에 대해 실제적으로 통보를 받을 것이며 가족은 연구의 성격을 설명하는 정보 전단지를 제공받을 것입니다. 연구 중재와 관련된 것으로 의심되는 모든 심각한 부작용은 현지 법률에 따라 연구 윤리 위원회 및 규제 당국에 다시 게시됩니다.

중지 규칙. 모든 SUSAR는 REB와 운영 위원회에 보고되며 안전 문제로 인해 임상시험을 중단하기로 결정할 수 있습니다. 안전과는 별도로 시험을 중단하는 다른 이유는 다음과 같습니다.

1. 새로운 데이터의 출현(예: 비윤리적인 임상시험의 지속으로 이어질 수 있는 대규모 RCT의 결과 발표). 이는 위약 그룹(다른 시험에서 강력한 임상적 이점이 입증된 경우) 또는 임의의 중재 그룹(예: 다른 시험에서 위해가 보고된 경우)의 안전 문제 때문일 수 있습니다. 이 규칙은 새로운 치료법의 출현에도 적용됩니다.

2. 중간 분석 후: 운영 위원회는 3개 그룹(A, B, C로 표시됨) 모두에서 주요 결과 및 부작용 요약을 검토할 것이며 여전히 치료 할당에 대해 눈가림을 할 것입니다. 다음 기준이 충족되면 치료를 중단할 수 있습니다.

   1. p에서 기본 결과에 상당한 차이가 있습니다.
   2. 무용성: 무용성 기준은 운영 위원회에 구속력이 없습니다. 사용 가능한 데이터를 기반으로 연구 통계학자는 목표 대상 수를 달성하여 귀무 가설을 증명할 수 있는 확률과 시도를 조기에 중단하여 발생하는 제2종 오류 확률을 계산합니다.
   3. 안전성: 하나 이상의 치료 그룹에서 이상 반응의 수가 고르지 않거나 허용할 수 없을 정도로 높은 경우.

시험 방법 및 수행의 핵심 측면 복제. 시험은 더 큰 규모의 국제 다기관 시험에서 완전히 재현 가능하도록 설계되었습니다.

스폰서의 역할 이것은 체코 마취 및 집중 치료 학회가 승인한 조사자 개시 시험입니다. 연구를 위한 가장 중요한 자원은 연구를 수행하는 모든 직원의 무보수 자원봉사이며, 이들은 전 세계적 유행병 위기의 시기에 연구를 수행하기로 결정했습니다. 자원의 일부는 의대생 협회가 실시한 크라우드 펀딩 캠페인에서 자발적 기부자로부터 수집되었습니다. 제약 회사 Zentiva, ltd. 조사관이 접근했고 무료로 연구 약물을 제공하는 데 친절하게 동의했습니다. 그러나 그것은 연구 설계에서 어떤 역할도 하지 않았으며 앞으로도 없을 것입니다. 데이터 수집, 관리, 분석 및 해석 보고서 작성; 또는 출판을 위해 보고서를 제출하기로 한 결정.

결과 배포: 연구자들은 2021년 4분기에 발생할 것으로 예상되는 90일 추적 방문을 완료한 240번째 피험자로부터 3개월 이내에 공개 액세스 피어 리뷰 저널에 임상시험의 주요 결과를 제출할 것입니다. 조사관은 공용 데이터베이스에서 완전히 비식별화된 레코드 수준 원시 데이터를 사용할 수 있도록 합니다.

시험 상태: 아직 채용하지 않음(2020년 4월 1일 기준)

선언:

시험 설계는 헬싱키 선언에 따르며 2020년 4월 1일에 FNKV 대학 병원 연구 윤리 위원회("윤리 위원회")에서 프로토콜, 치료 보고서 양식 및 사전 동의 공식을 검토하고 승인했습니다(결정 번호 KH 14-00- 2020).