Azytromycyna dodawana do hydrochlorochiny u pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii z COVID-19: randomizowane badanie kontrolowane (AZIQUINE-ICU)

Wprowadzenie Kontekst i cele. Na początku 2020 roku nowy koronawirus (COVID-19) zaczął rozprzestrzeniać się z Azji do Europy i poza nią, zmuszając WHO do ogłoszenia globalnej pandemii. Zainfekowani pacjenci wydalali wirusa przez średnio 20 dni. Nawet u 10% pacjentów zakażonych COVID-19 rozwija się ciężka postać choroby wymagająca przyjęcia na oddział intensywnej terapii, a część z nich umiera. SARS-Cov2 jest zamkniętym wirusem RNA o dodatniej nici, który wykorzystuje ACE-2 z pneumocytów typu 2 jako miejsca wiązania. Wysunięto hipotezę (Gattinoni 2020 ICM red.), że początkowa hipoksemia spowodowana utratą pierwotnego uszkodzenia układu naczyniowego płuc prowadzi do hiperwentylacji i samookaleczenia pacjentów, głównie w obszarach płuc o zwiększonym stresie i obciążeniu. Z kolei w późniejszym przebiegu choroby ARDS rozwija się z typowym restrykcyjnym wzorem płuca sztywnego, mokrego i zdolnego do rekrutacji. Obecnie nie ma opartego na dowodach leczenia przyczynowego SARS-CoV-2 i istnieje pilna potrzeba badań z randomizacją w celu znalezienia skutecznych strategii terapeutycznych interwencji.

Wyjaśnienie uzasadnienia: Chlorochinę stosowano w leczeniu malarii i chemioprofilaktyce, a hydroksychlorochinę w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego i porfirii. Oba leki wykazują aktywność in vitro przeciwko SARS-CoV, SARS-CoV-2 i innym koronawirusom, przy czym hydroksychlorochina ma stosunkowo większą siłę działania przeciwko SARS-CoV-2, o której wiadomo, że jest podatny in vitro na ekspozycję na hydrochlorochinę. Obecnie trwają badania kliniczne mające na celu sprawdzenie skuteczności klinicznej w profilaktyce przed- i poekspozycyjnej w SARS-CoV-2. W jednym z często cytowanych francuskich nierandomizowanych badań obserwacyjnych przeprowadzonych przez Gautreta i in. al., zaobserwowano istotne zmniejszenie nosicielstwa wirusa u pacjentów leczonych przypadkowo azytromycyną w połączeniu z hydrochlorochiną w ramach wstępnej terapii empirycznej pozaszpitalnego zapalenia płuc. Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, który wiąże się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, hamując w ten sposób translację mRNA. Rybosomy gospodarza mają bezpośredni dostęp do wirusów RNA z dodatnią czułością i rzeczywiście wszystkich genów zdefiniowanych jako dodatnie w celu natychmiastowego utworzenia białek, a wpływ azytromycyny na ten proces nie jest znany. Obecnie nie ma dostępnych danych na temat skuteczności klinicznej samej hydrochlorochiny lub w skojarzeniu z azytromycyną i jest prawdopodobne, że jakiekolwiek leczenie wpływające na replikację wirusa byłoby skuteczne tylko wtedy, gdyby zostało zastosowane wcześnie, zanim rozwinie się jawny ARDS.

W związku z tym badacze zaprojektowali badanie, w którym testowana jest hipoteza, że ​​wczesne podanie samej hydrochlorochiny lub w połączeniu z azytromycyną może zapobiec pogorszeniu stanu układu oddechowego u pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii z powodu szybko postępującej infekcji COVID-19.

Metody Projekt badania: Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, pragmatyczne badanie z podwójnie ślepą próbą Uczestnicy: Kryteria kwalifikacyjne dla uczestników: Dorosły (>18 lat) w ciągu 24 godzin od przyjęcia na oddział intensywnej terapii z potwierdzonym lub podejrzewanym zakażeniem COVID-19. Na potrzeby niniejszego opracowania oddział intensywnej terapii definiowany jest jako placówka umożliwiająca ciągłe monitorowanie funkcji życiowych oraz podawanie tlenu. Oczekuje się, że u większości pacjentów badanie rtPCR będzie znane w ciągu 24 godzin od przyjęcia do szpitala. Jeśli jednak tak nie jest (np. ze względu na przeciążenie laboratorium, brak zaopatrzenia) możliwa jest randomizacja pacjenta na podstawie silnego klinicznego podejrzenia zakażenia wirusem SARS-Cov-2. W przypadku, gdy COVID-19 nie zostanie potwierdzony retrospektywnie, terapia eksperymentalna zostaje wycofana, a uczestnik badania zostaje wycofany z analizy „zgodnie z protokołem” wyników pierwotnych i wtórnych, ale pozostaje w kohorcie „z zamiarem leczenia” w celu analizy bezpieczeństwa . Kryteria wykluczenia: objawy choroby przebiegającej z gorączką przez ≥1 tydzień, ciąża, istniejące ograniczenia leczenia lub konający pacjenci, alergia lub nietolerancja któregokolwiek z badanych leków, w tym. zespoły długiego odstępu QT, myasthenia gravis, alergie lub stwierdzony niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, udział w innym badaniu interwencyjnym opartym na wynikach w ciągu ostatnich 30 dni, pacjenci przyjmujący hydrochlorochinę z innych wskazań niż COVID-19.

Ustawienia i lokalizacje: Centralnym ośrodkiem badawczym jest Szpital Uniwersytecki FNKV w Pradze, zaktualizowana lista uczestniczących ośrodków znajduje się w załączniku.

Interwencje: Standard opieki. Wszyscy pacjenci otrzymają najlepszą opiekę podtrzymującą, która będzie monitorowana, ale nie będzie protokołowana. Uznaje się, że standard opieki może znacznie różnić się między ośrodkami badawczymi i dlatego randomizacja jest warstwowa. Standard opieki może również zmieniać się w czasie w trakcie badania, na przykład, jeśli pojawią się nowe dowody i zmienią się najnowocześniejsze zalecenia dotyczące leczenia. Każde takie zdarzenie spowoduje posiedzenie awaryjnego komitetu sterującego, na którym zostanie podjęta decyzja o dalszych działaniach. REB i organy regulacyjne zostaną niezwłocznie powiadomione o podjętej decyzji.

Badany lek: Wszystkie badane leki są przekazywane jako upominek od firmy Zentiva, ltd. Farmaceuta badania bez zaślepienia przygotuje badany lek w 40 ml sterylnej wody, zgodnie z przydziałem pacjenta do grupy leczenia:

• Siarczan hydrochlorochiny 200mg
• Dihydrat azytromycyny 500 mg
• Laktoza 500 mg (placebo)

Patrz załączona Specyfikacja Charakterystyki Produktu. Lek będzie podawany zakrytą strzykawką Jeannete do sondy nosowo-żołądkowej (dla pacjentów niezdolnych do połykania) lub wypijany z czarnego kubka przez pacjentów, którzy są w stanie to zrobić. W obu przypadkach do spłukania zużyje się co najmniej 50 ml wody. Przydział grup terapeutycznych jest następujący:

GRUPA BADAWCZA HC-A Azytromycyna Hydrochlorochina HC Laktoza Hydrochlorochina C Laktoza Laktoza

Każdy pacjent biorący udział w badaniu otrzyma:

• Dzień 1: Pacjenci otrzymują dwie dawki 400 mg hydrochlorochiny lub placebo w odstępie 12 godzin i 500 mg azytromycyny lub placebo raz na 24 godziny (z pierwszą dawką hydrochlorochiny lub placebo)
• Dni 2-5: Pacjenci otrzymują dwie dawki 200 mg hydrochlorochiny lub placebo w odstępie 12 godzin 250 mg azytromycyny lub placebo raz na 24 godziny (z pierwszą dawką hydrochlorochiny lub placebo)

Dostosowanie podawania IP do zdolności połykania pacjenta i funkcji przewodu pokarmowego:

W trakcie badania zostaną włączone 3 grupy pacjentów. Osoby przytomne i zdolne do połknięcia otrzymają do połknięcia badany lek w czarnym kubku. Pacjenci niezdolni do połykania z założonym zgłębnikiem nosowo-żołądkowym otrzymają IP przez zgłębnik rozpuszczony w sterylnej wodzie i przepłukany zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leków NG. Podawanie IP jest czasowo pomijane u pacjentów, którzy nie są w stanie połykać, ale nie mają dostępu do NG lub nie tolerują przyjmowania dojelitowego (np. pacjenci w głębokim szoku). Gdy tylko stan uniemożliwiający podanie IP zostanie wyeliminowany, wznowienie podawania badanego leku następuje zgodnie z wytycznymi dla dnia 1.

Wyniki:

Pierwszorzędowy wynik: Złożony odsetek pacjentów żyjących i niebędących w fazie schyłkowej, którzy nie są poddawani wentylacji mechanicznej w dniu 14.

Wyniki drugorzędne:

Łączny odsetek pacjentów żyjących i niebędących w końcowej fazie życia, którzy nie są poddawani wentylacji mechanicznej w dniu 14 w podgrupie pacjentów bez potrzeby wentylacji mechanicznej na początku badania.

OIOM-LOS D28 i D 90 śmiertelność

Wyniki trzeciorzędowe (eksploracyjne):

Miano wirusa w dniu 7 (liczba kopii wirusowego RNA/ml krwi), odsetek pacjentów żywych i rtPCR negatywnych z wymazu z nosa w dniu 14, różnica stosunku FiO2 i podatności układu oddechowego między dniem 0 a 7.

Zmiany w wynikach badania po rozpoczęciu badania, z przyczyn: Obecnie brak Obliczenie wielkości próby: Na podstawie danych z Wuhan i Waszyngtonu, gdzie 67% pacjentów zmarło w ciągu 2 tygodni, a połowa osób, które przeżyły, wymagała przedłużonej wentylacji mechanicznej, zakładana częstość głównego wyniku w grupie kontrolnej (tj. żywy i odłączony od respiratora w ciągu 2 tygodni) do 25%. Badanie daje nam 80% szans na wykrycie wzrostu pierwotnego wyniku do 50% w jednej lub obu grupach interwencyjnych na p

Randomizacja: Zostanie przeprowadzona w blokach po 3 osoby i podzielona na warstwy według ośrodka badawczego i wieku (powyżej lub poniżej 70 lat). Elektroniczny formularz dokumentacji przypadku (eCRF) przeprowadzi randomizację przy użyciu skryptu losowej sekwencji w oprogramowaniu R i wygeneruje kod leku. Uzasadnienie: Wiek pacjenta jest najpotężniejszym predyktorem wyniku, a randomizacja warstwowa i stratyfikacja zmniejszają prawdopodobieństwo, że grupy terapeutyczne będą przypadkowo różniły się wiekiem wyjściowym. Analogicznie, ośrodki badawcze mogą różnić się pod względem stosowania terapii nieobjętych protokołem, co może wpływać na wyniki.

Realizacja:

Przed uruchomieniem każdego ośrodka centralny koordynator badań przeszkoli lokalny dedykowany personel badawczy w zakresie korzystania z e-CRF i innych procedur badawczych. Leki będą dostarczane w zapieczętowanych, numerowanych pudełkach i będą przechowywane na oddziałach intensywnej terapii. Przestrzeganie zasad i wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej ma ogromne znaczenie pomimo wszystkich wyzwań w obecnej sytuacji związanej z pandemią. Niemniej jednak eCRF został zaprojektowany w celu zrównoważenia bezpiecznego prowadzenia badania klinicznego i wykonalności terminowego wprowadzania danych podczas niedoborów personelu i przeciążenia. W tym celu wszystkie dane, które nie są istotne dla bezpieczeństwa, można wprowadzić z perspektywy czasu.

Zbieranie danych o kointerwencjach. Dane dotyczące interwencji, o których badacze wiedzą/myślą, że wpływają na przeżycie, będą monitorowane i opisywane. Obejmuje to jednoczesną diagnostykę przeciwwirusową przeciwdrobnoustrojową. Zostaną również zebrane dane dotyczące sposobu pobrania próbki oddechowej do diagnostyki rtPCR (wymaz, aspirat z tchawicy, płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe).

Metody statystyczne: Odsetek pacjentów żywych i bez wentylacji mechanicznej (główny wynik) pomiędzy grupami interwencyjnymi i kontrolnymi zostanie obliczony za pomocą testu chi-kwadrat. Wartość P jest dostosowana do wielokrotnych porównań do p=0,017. Przeżycie i OIOM/długość pobytu zostaną porównane przy użyciu krzywych Kaplana-Maiera i analiz eksploracyjnych mojej regresji wielopoziomowej w R. Plan zakłada oddzielną analizę pierwotnego wyniku u pacjentów, którzy wymagają wentylacji mechanicznej na początku badania, od tych, którzy tego nie robią i u pacjentów w wieku powyżej lub poniżej 70 lat jako analiza a priori podgrup.

Jak wspomniano powyżej, pierwszorzędowe i drugorzędowe wyniki zostaną obliczone tylko u pacjentów z potwierdzoną infekcją COVID-19, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę IP. Zdarzenia niepożądane zostaną obliczone u wszystkich randomizowanych pacjentów (analiza zamiaru leczenia).

Względy etyczne Korzyści i zagrożenia. To badanie dotyczy dwóch leków, które są stosowane niezgodnie z zaleceniami w leczeniu pacjentów z ciężkim COVID-19 z równowagą potencjalnych korzyści i szkód. Potencjalne korzyści obejmują dobre biologiczne uzasadnienie i dane obserwacyjne, aby sądzić, że jeden lub oba leki mogą zapobiegać postępowi choroby, która doprowadziła do śmierci u 67% pacjentów w stanie podobnym do tych w tym badaniu. Możliwe szkody obejmują wydłużenie odstępu QT i wynikające z tego zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca lub retinopatię, które mogą prowadzić do ślepoty. Badacze uważają, że równowaga kliniczna dotycząca stosunku korzyści do ryzyka dla indywidualnego pacjenta dobrze uzasadnia przeprowadzenie tego RCT.

Procedura świadomej zgody. Pacjenci posiadający zdolność podejmowania decyzji zostaną poproszeni o przedstawienie pisemnej prospektywnej świadomej zgody (patrz Załącznik I) na niniejszy protokół. Oczekuje się, że znaczna część pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu nie będzie w stanie wyrazić świadomej zgody z powodu zmienionej świadomości, niewydolności oddechowej lub sedacji ułatwiającej wentylację mechaniczną. W tej sytuacji polityka odroczonej zgody zostanie zastosowana zgodnie z lokalnymi przepisami: niezależny lekarz potwierdzi na piśmie, że pacjent nie jest zdolny i spełnia kryteria. Następnie sam pacjent jest proszony o wyrażenie zgody, gdy tylko odzyska sprawność. Mają możliwość kontynuowania badania, wycofania się z wyrażeniem zgody na wykorzystanie zebranych danych do momentu lub wycofania się z badania i zażądania usunięcia wszystkich zebranych danych. Według czeskiego ustawodawcy najbliżsi krewni pacjenta nie odgrywają formalnej roli zastępczego decydenta. Niemniej jednak, jeśli będzie to możliwe, rodzina zostanie poinformowana o włączeniu jej krewnego do badania, a rodzinie zostanie zaoferowana ulotka informacyjna wyjaśniająca charakter badania. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane, co do których istnieje podejrzenie, że są związane z interwencjami badawczymi, zostaną przesłane do Rady Etyki Badań Naukowych i organów regulacyjnych zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zatrzymanie zasad. Wszystkie SUSAR zostaną zgłoszone zarówno REB, jak i komitetowi sterującemu, który może podjąć decyzję o przerwaniu badania ze względów bezpieczeństwa. Poza bezpieczeństwem, innymi powodami przerwania badania są:

1. Pojawienie się nowych danych (np. opublikowanie wyników dużego RCT), co może prowadzić do nieetycznej kontynuacji badania. Może to wynikać z obaw dotyczących bezpieczeństwa grupy placebo (w przypadku wykazania dużej korzyści klinicznej w innym badaniu) lub którejkolwiek z grup interwencyjnych (np. jeśli w innych badaniach zgłoszono szkodę). Zasada ta dotyczy również pojawienia się nowego zabiegu.

2. Po analizie tymczasowej: Komitet sterujący dokona przeglądu głównych wyników i podsumowania zdarzeń niepożądanych we wszystkich 3 grupach (oznaczonych jako A, B, C), wciąż nie znając przydziału leczenia. Leczenie można przerwać, jeśli spełnione są następujące kryteria:

   1. Istnieje znacząca różnica w pierwotnym wyniku na p
   2. Daremność: Kryterium daremności nie jest wiążące dla komitetu sterującego. Statystyk badania na podstawie dostępnych danych oblicza prawdopodobieństwo udowodnienia hipotezy zerowej przy osiągnięciu docelowej liczby badanych oraz prawdopodobieństwo popełnienia błędu II rodzaju poprzez przedwczesne przerwanie badania.
   3. Bezpieczeństwo: W przypadku, gdy liczba zdarzeń niepożądanych w jednej lub kilku grupach terapeutycznych jest nierówna lub niedopuszczalnie wysoka.

Replikacja kluczowych aspektów metod i postępowania procesowego. Badanie ma być w pełni powtarzalne w większych międzynarodowych próbach wieloośrodkowych.

Rola sponsorów Jest to badanie zainicjowane przez badaczy, zatwierdzone przez Czeskie Towarzystwo Anestezjologii i Intensywnej Terapii. Najważniejszym zasobem badania jest nieodpłatna, wolontariacka praca całego personelu prowadzącego badanie, który zdecydował się na to w czasach ogólnoświatowego kryzysu związanego z pandemią. Część środków została zebrana od dobrowolnych darczyńców w ramach akcji crowdfundingowej prowadzonej przez stowarzyszenie studentów medycyny. Firma farmaceutyczna Zentiva Sp. zwrócili się do niego badacze i uprzejmie zgodzili się na bezpłatne dostarczenie badanego leku; jednakże nie odgrywał i nie będzie odgrywał żadnej roli w projektowaniu badań; gromadzenie, zarządzanie, analiza i interpretacja danych; pisanie raportu; lub decyzji o przekazaniu raportu do publikacji.

Rozpowszechnianie wyników: Badacze przedstawią główne wyniki badania w ogólnodostępnym recenzowanym czasopiśmie w ciągu 3 miesięcy od zakończenia przez 240. uczestnika 90-dniowej wizyty kontrolnej, co ma nastąpić w czwartym kwartale 2021 r. Śledczy udostępnią w publicznej bazie danych surowe dane na poziomie rekordu, w pełni pozbawione elementów umożliwiających identyfikację.

Status próbny: JESZCZE NIE REKRUTOWANY (stan na 1 kwietnia 2020 r.)

Deklaracje:

Projekt badania jest zgodny z Deklaracją Helsińską, a protokół, formularz raportu z opieki i formularze świadomej zgody zostały zweryfikowane i zatwierdzone przez Radę ds. Etyki Badań Szpitala Uniwersyteckiego FNKV („Komisja Etyczna”) w dniu 1 kwietnia 2020 r. 2020).