Atsitromysiini lisätty hydroklorokiiniin potilailla, jotka on otettu tehohoitoon COVID-19:n vuoksi: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (AZIQUINE-ICU)

Johdanto Tausta ja tavoitteet. Vuoden 2020 alussa uusi koronavirustauti (COVID-19) alkoi levitä Aasiasta Eurooppaan ja sen ulkopuolelle pakottaen WHO:n julistamaan maailmanlaajuisen pandemian. Tartunnan saaneet potilaat levittivät virusta keskimäärin 20 päivän ajan. Jopa 10 % COVID-19-tartunnan saaneista potilaista kehittää vakavan sairauden muodon, joka vaatii tehohoitoa, ja osa heistä kuolee. SARS-Cov2 on kapseloitu positiivisen juosteen RNA-virus, joka käyttää sitoutumiskohtina tyypin 2 pneumosyyttien ACE-2:ta. On oletettu (Gattinoni 2020 ICM:n pääkirjoitus), että keuhkoverisuoniston primaarisen vaurion menetyksen aiheuttama alkuperäinen hypoksemia johtaa hyperventilaatioon ja potilaiden itse aiheutettuihin keuhkovaurioihin pääasiassa keuhkojen alueilla, joissa stressi ja rasitus ovat lisääntyneet. Myöhemmin taudin aikana puolestaan ​​kehittyy ARDS, jossa on tyypillinen rajoittava kuvio jäykistä, märkistä ja rekrytoivista keuhkoista. Tällä hetkellä ei ole näyttöön perustuvaa SARS-CoV-2:n kausatiivista hoitoa, ja satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden tarve tehokkaiden hoitostrategioiden löytämiseksi.

Perustelut: Klorokiinia on käytetty malarian hoitoon ja kemoprofylaksiaan ja hydroksiklorokiinia nivelreuman, systeemisen lupus erythematosuksen ja porfyrioiden hoitoon. Molemmilla lääkkeillä on in vitro aktiivisuutta SARS-CoV-, SARS-CoV-2- ja muita koronaviruksia vastaan, ja hydroksiklorokiinilla on suhteellisesti suurempi teho SARS-CoV-2:ta vastaan, jonka tiedetään olevan in vitro herkkä altistumiselle hydroklorokiinille. Tällä hetkellä kliiniset tutkimukset ovat meneillään kliinisen tehon testaamiseksi SARS-CoV-2:n ennaltaehkäisyssä ennen altistumista ja sen jälkeen. Eräässä paljon siteeratussa ranskalaisessa ei-satunnaistetussa havaintotutkimuksessa Gautret et. al., viruksen kantamisen merkittävää vähenemistä on havaittu potilailla, joita on samanaikaisesti hoidettu atsitromysiinillä hydroklorokiinin lisäksi osana yhteisössä hankitun keuhkokuumeen empiiristä hoitoa. Atsitromysiini on makrolidiantibiootti, joka sitoutuu bakteeriribosomin 50S-alayksikköön ja estää siten mRNA:n translaation. Isännän ribosomit voivat päästä suoraan positiiviseen RNA-viruksiin ja kaikkiin positiivisiksi määritellyihin geeneihin muodostamaan välittömästi proteiineja, eikä atsitromysiinin vaikutuksia tähän prosessiin tunneta. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja hydroklorokiinin kliinisestä tehosta yksinään tai yhdessä atsitromysiinin kanssa, ja on todennäköistä, että mikä tahansa viruksen replikaatioon vaikuttava hoito olisi tehokasta vain, jos se annettaisiin aikaisin, ennen kuin ilmeinen ARDS kehittyy.

Tämän valossa tutkijat suunnittelivat kokeen, jossa testataan hypoteesia, jonka mukaan hydroklorokiinin varhainen antaminen yksinään tai yhdessä atsitromysiinin kanssa voi estää nopeasti etenevän COVID-19-infektion vuoksi tehohoitoon joutuvien potilaiden hengitysteiden heikkenemistä.

Menetelmät Kokeen suunnittelu: Prospektiivinen, monikeskus, satunnaistettu, pragmaattinen, kaksoissokkotutkimus Osallistujat: Osallistujakelpoisuusehdot: Aikuinen (>18 vuotta) 24 tunnin sisällä teho-osastolle saapumisesta, jolla on todettu tai epäilty COVID-19-infektio. Tässä tutkimuksessa tehohoitoyksikkö määritellään laitokseksi, joka mahdollistaa elintoimintojen jatkuvan seurannan ja hapen antamisen . Useimmille potilaille odotetaan olevan rtPCR-testi tiedossa 24 tunnin kuluessa sairaalaan saapumisesta. Kuitenkin, jos näin ei ole (esim. ylikuormitetun laboratorion, tarvikkeiden puutteen vuoksi) on mahdollista satunnaistaa potilas vahvan kliinisen SARS-Cov-2-infektion epäilyn perusteella. Jos COVID-19:ää ei vahvisteta jälkikäteen, kokeellinen hoito lopetetaan ja tutkimushenkilö poistetaan "protokollakohtaisesta" primaaristen ja toissijaisten tulosten analyysistä, mutta hän pysyy "hoitoaiko"-kohortissa turvallisuusanalyysiä varten. . Poissulkemiskriteerit: kuumetautien oireet ≥1 viikon ajan, raskaus, hoidon rajoitukset paikalla tai kuolevat potilaat, allergia tai intoleranssi mille tahansa tutkimushoidolle, mukaan lukien. pitkä QT-oireyhtymä, myasthenia gravis, allergiat tai tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, osallistuminen toiseen lopputulokseen perustuvaan interventiotutkimukseen viimeisen 30 päivän aikana, potilaat, jotka käyttävät hydroklorokiinia muuhun indikaatioon kuin COVID-19:ään.

Asetukset ja paikat: Keskeinen tutkimuspaikka on FNKV University Hospital Praha, päivitetty luettelo osallistuvista keskuksista on lueteltu liitteessä.

Interventiot: Hoidon standardi. Kaikki potilaat saavat parasta tukihoitoa, jota seurataan, mutta ei protokollaa. Tiedostetaan, että hoidon taso voi vaihdella huomattavasti eri opintokeskusten välillä, ja siksi satunnaistaminen on ositettu. Hoidon taso voi myös muuttua ajan mittaan tutkimuksen aikana, esimerkiksi jos uutta näyttöä ilmaantuu ja se muuttaa nykyaikaisia ​​hoitosuosituksia. Tällainen tapahtuma käynnistää hätätilan ohjauskomitean kokouksen, ja jatkotoimista päätetään. REB:lle ja viranomaisille ilmoitetaan tehdystä päätöksestä välittömästi.

Opintolääkitys: Kaikki tutkimuslääkkeet annetaan eräänlaisena lahjana Zentiva, ltd:ltä. Sokkoutettu tutkimusapteekki valmistaa 40 ml:aan steriiliä vettä tutkimuslääkettä potilaan hoitohaaraan jakamisen mukaan:

• Hydroklorokiinisulfaatti 200mg
• Atsitromysiinidihydraatti 500 mg
• Laktoosi 500 mg (plasebo)

Katso oheiset tuotteen ominaisuuksien tekniset tiedot. Lääke annostellaan kannellisessa Jeannete-ruiskussa nenämahaletkeen (potilaat, jotka eivät pysty nielemään) tai potilaat, jotka pystyvät juomaan mustasta mukista. Molemmissa tapauksissa huuhteluun käytetään vähintään 50 ml vettä. Hoitoryhmäjako on seuraava:

TUTKIMUSRYHMÄ HC-A Atsitromysiini Hydroklorokiini HC Laktoosi Hydroklorokiini C Laktoosi Laktoosi

Jokaiselle tutkimuspotilaalle annetaan:

• Päivä 1: Potilaat saavat kaksi annosta 400 mg hydroklorokiinia tai lumelääkettä 12 tunnin välein ja 500 mg atsitromysiiniä tai lumelääkettä kerran 24 tunnissa (ensimmäisen annoksen hydroklorokiinia tai lumelääkettä)
• Päivät 2–5: Potilaat saavat kaksi annosta 200 mg hydroklorokiinia tai lumelääkettä 12 tunnin välein 250 mg atsitromysiiniä tai lumelääkettä kerran 24 tunnissa (ensimmäisen hydroklorokiini- tai lumelääkkeen annoksen kanssa)

IP-annon mukauttaminen potilaiden nielemiskykyyn ja GI-toimintoihin:

Tutkimuksen aikana otetaan mukaan 3 potilasryhmää. Tajuissa oleville ja nielemiskykyisille annetaan tutkimuslääke mustassa mukissa nieltäväksi. Potilaille, jotka eivät pysty nielemään nenämahaletkun ollessa paikoillaan, annetaan IP NG-letkun kautta, joka on liuotettu steriiliin veteen ja huuhdeltu paikallisten NG-lääkitysohjeiden mukaisesti. IP:n antaminen jätetään väliaikaisesti pois potilailta, jotka eivät pysty nielemään, mutta joilla ei ole NG:tä tai jotka eivät siedä enteraalista antoa (kuten potilaat, jotka ovat syvässä shokissa). Heti kun IP-annon estävä tila on eliminoitu, tutkimuslääkityksen jatkaminen seuraa päivän 1 ohjeistusta.

Tulokset:

Ensisijainen tulos: Yhdistelmäprosenttiosuus potilaista, jotka ovat elossa eivätkä ole päässeet eloon ja joilla ei ole mekaanista ventilaatiota päivänä 14.

Toissijaiset tulokset:

Yhdistetty prosenttiosuus potilaista, jotka ovat elossa ja jotka eivät ole loppuelämän polulla ja joilla ei ole mekaanista ventilaatiota päivänä 14, potilaiden alaryhmässä ilman koneellista ventilaatiota lähtötilanteessa.

ICU-LOS D28 ja D 90 kuolleisuus

Kolmannen asteen (kartoitus) tulokset:

Viruskuorma päivänä 7 (viruksen RNA-kopioiden määrä/ml verta), elossa olevien potilaiden osuus ja rtPCR-negatiivinen nenäpyyhkäisystä päivällä 14, FiO2-suhteen ja hengityselinten hoitomyöntyvyyden ero päivien 0 ja 7 välillä.

Muutokset tutkimustuloksissa kokeen alkamisen jälkeen syillä: Ei tällä hetkellä Otoskoon laskelma: Perustuu Wuhanin ja Washingtonin tietoihin, joissa 67 % potilaista kuoli kahdessa viikossa ja puolet selviytyneistä tarvitsi pitkittyneen koneellisen ventilaation, oletettu ilmaantuvuus ensisijaisesta tuloksesta kontrolliryhmässä (esim. elossa ja poissa hengityskoneesta 2 viikossa) on 25 %. Tutkimus antaa meille 80 %:n mahdollisuuden havaita ensisijaisen tuloksen nousu 50 %:iin yhdessä tai molemmissa interventioryhmissä p.

Satunnaistaminen: Suoritetaan 3:n lohkoissa ja ositetaan opintokeskuksen ja iän mukaan (yli tai alle/70 vuotta). Electronic Case Record Form (eCRF) suorittaa satunnaistuksen satunnaissekvenssin avulla ohjelmistossa R ja luo lääkekoodin. Perustelut: Potilaan ikä on tehokkain yksittäinen lopputuloksen ennustaja, ja satunnaistaminen ja kerrostuminen vähentävät todennäköisyyttä, että hoitoryhmät ovat sattumalta eri ikäisiä lähtötasolla. Vastaavasti tutkimuskeskukset voivat vaihdella ei-protokolisoitujen hoitojen käytössä, mikä voi vääristää tuloksia.

Toteutus:

Ennen kunkin keskuksen perustamista keskustutkimuskoordinaattori kouluttaa paikallisen tutkimushenkilöstön e-CRF:n ja muiden tutkimusmenetelmien käyttöön. Lääkkeet toimitetaan suljetuissa numeroiduissa laatikoissa ja säilytetään teho-osastoilla. Hyvän kliinisen käytännön sääntöjen ja ohjeiden noudattaminen on äärimmäisen tärkeää huolimatta kaikista nykyisen pandemiatilanteen haasteista. Siitä huolimatta eCRF on suunniteltu tasapainottamaan kliinisen tutkimuksen turvallinen suorittaminen ja oikea-aikainen tietojen syöttäminen henkilöstöpulan ja ylikuormituksen aikana. Tätä varten kaikki tiedot, jotka eivät ole turvallisuuden kannalta välttämättömiä, voidaan syöttää jälkikäteen.

Tietojen kerääminen yhteisinterventioista. Tietoja interventioista, jotka tutkijat tietävät/ajattelevat vaikuttavan eloonjäämiseen, seurataan ja kuvataan. Tämä sisältää samanaikaisen antiviraalisen antimikrobisen diagnoosin. Tietoja kerätään myös siitä, kuinka hengitysnäyte rtPCR-diagnostiikkaa varten on kerätty (näyte, endotrakeaalinen aspiraatti, bronkoalveolaarinen huuhtelu).

Tilastolliset menetelmät: Elävien ja mekaanisen ventilaation ulkopuolella olevien potilaiden osuus (ensisijainen tulos) interventio- ja kontrolliryhmien välillä lasketaan khin neliö-testillä. P-arvo on säädetty useille vertailuille p=0,017:ksi. Eloonjäämistä ja tehohoitoa/oleskelun kestoa verrataan käyttämällä Kaplan-Maierin käyriä ja tutkivia analyysejä monitasoisen regressioni R:ssä. Suunnitelmana on analysoida primääritulos erikseen potilailla, jotka tarvitsevat koneellista ventilaatiota lähtötilanteessa, ja niillä, jotka eivät sitä tarvitse. yli tai alle 70-vuotiailla potilailla a priori alaryhmäanalyyseinä.

Kuten edellä mainittiin, ensisijaiset ja toissijaiset tulokset lasketaan vain potilailla, joilla on vahvistettu COVID-19-infektio ja jotka ovat saaneet vähintään yhden IP-annoksen. Haittatapahtumat lasketaan kaikista satunnaistetuista potilaista (hoitoaikeiden analyysi).

Eettiset näkökohdat Edut ja riskit. Tämä tutkimus tutkii kahta lääkettä, joita käytetään epämääräisesti vaikean COVID-19-potilaiden hoitoon mahdollisten hyötyjen ja haittojen tasapainolla. Mahdollisia hyötyjä ovat hyvät biologiset perustelut ja havainnointitiedot, joiden perusteella uskotaan, että toinen tai molemmat lääkkeet voivat estää sairauden etenemistä, joka johti kuolemaan 67 %:lla potilaista, joiden tila oli samanlainen kuin tässä tutkimuksessa. Mahdollisia haittoja ovat QT-ajan pidentyminen ja siitä johtuvat hengenvaaralliset rytmihäiriöt tai retinopatia, jotka voivat johtaa sokeuteen. Tutkijat uskovat, että yksittäisen potilaan riski/hyötysuhteen kliininen tasapaino oikeuttaa hyvin tämän RCT:n suorittamisen.

Tietoisen suostumuksen menettely. Potilaita, joilla on päätöksentekokyky, pyydetään antamaan kirjallinen mahdollinen tietoinen suostumus (katso liite I) tälle protokollalle. On odotettavissa, että huomattava osa tutkituista potilaista ei pysty antamaan tietoista suostumusta tietoisuuden muuttumisen, hengitysvaikeuden tai mekaanisen ventilaation helpottamiseksi rauhoittavan vaikutuksen vuoksi. Tässä tilanteessa sovelletaan lykättyä suostumuskäytäntöä paikallisen lain mukaisesti: riippumaton lääkäri vahvistaa kirjallisesti, että potilaalla ei ole kykyä ja että hän täyttää kriteerit. Sitten potilasta itseään pyydetään antamaan suostumus heti, kun hän palautuu toimintakykyiseksi. Heille annetaan vaihtoehtoja jatkaa tutkimuksessa, vetäytyä luvalla käyttää siihen asti kerättyjä tietoja tai vetäytyä tutkimuksesta ja pyytää kaikkien kerättyjen tietojen poistamista. Potilaan lähisukulaisella ei ole muodollista roolia korvikkeena päätöksentekijänä Tšekin lainsäätäjän mukaan. Perheelle kuitenkin tiedotetaan mahdollisuuksien mukaan sukulaisensa ilmoittautumisesta tutkimukseen ja perheelle tarjotaan esite, jossa selvitetään tutkimuksen luonne. Kaikki vakavat haittatapahtumat, joiden epäillään liittyvän tutkimustoimenpiteisiin, lähetetään uudelleen tutkimuseettiselle lautakunnalle ja valvontaviranomaisille paikallisen lainsäädännön mukaisesti.

Pysäytyssäännöt. Kaikista epäilyttävistä vakavista haittavaikutuksista ilmoitetaan sekä REB:lle että ohjauskomitealle, joka voi päättää keskeyttää kokeen turvallisuussyistä. Turvallisuuden lisäksi muita syitä kokeen keskeyttämiseen ovat:

1. Uuden tiedon ilmaantuminen (esim. suuren RCT:n tulosten julkaiseminen), mikä saattaa johtaa tutkimuksen jatkamiseen epäeettiseksi. Tämä voi johtua lumeryhmän turvallisuusongelmista (jos vahva kliininen hyöty on osoitettu muilla tutkimuksilla) tai minkä tahansa interventioryhmän (esim. jos muut tutkimukset raportoivat haitoista). Tämä sääntö koskee myös uuden hoidon syntymistä.

2. Välianalyysin jälkeen: Ohjauskomitea tarkastelee ensisijaiset tulokset ja yhteenvedon haittatapahtumista kaikissa kolmessa ryhmässä (merkitty A:lla, B:llä ja C:llä) samalla, kun se on edelleen sokea hoidon jakamisesta. Hoito voidaan lopettaa, jos seuraavat kriteerit täyttyvät:

   1. Ensisijaisessa tuloksessa on merkittävä ero p
   2. Hyödyttömyys: Turhakriteeri ei sido ohjauskomiteaa. Käytettävissä olevien tietojen perusteella tutkimustilastomies laskee todennäköisyyden, että nollahypoteesi voidaan todistaa tavoitemäärän saavuttamisella, ja tyypin II virheen todennäköisyyden lopettamalla koe ennenaikaisesti.
   3. Turvallisuus: Jos haittatapahtumien määrä yhdessä tai useammassa hoitoryhmässä on epätasainen tai liian suuri.

Kokeilumenetelmien ja -käyttäytymisen keskeisten näkökohtien toistaminen. Kokeilu on suunniteltu täysin toistettavaksi suuremmassa kansainvälisessä monikeskuskokeessa.

Sponsoreiden rooli Tämä on tutkijan aloitteesta tšekkiläisen anestesia- ja tehohoitoyhdistyksen hyväksymä tutkimus. Tutkimuksen merkittävin resurssi on palkaton vapaaehtoistyö koko tutkimusta suorittavalle henkilökunnalle, joka päätti tehdä niin maailmanlaajuisen pandemiakriisin aikana. Osa resursseista kerättiin vapaaehtoisilta lahjoittajilta lääketieteen opiskelijayhdistyksen järjestämässä joukkorahoituskampanjassa. Lääkeyhtiö Zentiva, Ltd. tutkijat lähestyivät häntä ja suostuivat ystävällisesti tarjoamaan tutkimuslääkitystä maksutta; sillä ei kuitenkaan ole ollut eikä tule olemaan mitään roolia opintojen suunnittelussa; tietojen kerääminen, hallinta, analysointi ja tulkinta; raportin kirjoittaminen; tai päätös raportin toimittamisesta julkaistavaksi.

Tulosten levittäminen: Tutkijat toimittavat tutkimuksen tärkeimmät tulokset avoimeen vertaisarvioituun julkaisuun 3 kuukauden kuluessa siitä, kun 240. tutkimushenkilö on suorittanut 90 päivän seurantakäynnin, jonka odotetaan tapahtuvan vuoden 2021 neljännellä neljänneksellä. Tutkijat asettavat täysin tunnistamattomat tietuetason raakatiedot saataville julkisessa tietokannassa.

Kokeilutila: EI VIELÄ REKRYTOA (1. huhtikuuta 2020 alkaen)

Ilmoitukset:

Kokeilusuunnitelma on Helsingin julistuksen mukainen ja tutkimussuunnitelma, hoitoraporttilomake ja tietoon perustuvat suostumuslomakkeet on tarkistettu ja hyväksytty FNKV:n yliopistosairaalan tutkimuseettisessä lautakunnassa ("Eettinen toimikunta") 1.4.2020 (päätösnumero KH 14-00-). 2020).