Azithromycin zu Hydrochloroquin bei Patienten hinzugefügt, die mit COVID-19 auf die Intensivstation aufgenommen wurden: Randomisierte kontrollierte Studie (AZIQUINE-ICU)

Einführung Hintergrund und Ziele. Anfang 2020 begann sich die neuartige Coronavirus-Krankheit (COVID-19) von Asien nach Europa und darüber hinaus auszubreiten, was die WHO zwang, eine globale Pandemie auszurufen. Infizierte Patienten scheiden das Virus für einen Median von 20 Tagen aus. Bis zu 10 % der COVID-19-infizierten Patienten entwickeln eine schwere Krankheitsform, die eine Intensivbehandlung erfordert, und einige von ihnen sterben. SARS-Cov2 ist ein eingekapseltes Positivstrang-RNA-Virus, das ACE-2 von Typ-2-Pneumozyten als Bindungsstellen verwendet. Es wurde die Hypothese aufgestellt (Gattinoni 2020 ICM-Editorial), dass eine anfängliche Hypoxämie, die durch den Verlust der primären Verletzung des Lungengefäßsystems verursacht wird, zu Hyperventilation und zu einer selbstverschuldeten Lungenverletzung des Patienten führt, hauptsächlich in Lungenbereichen mit erhöhter Belastung und Belastung. Später im Verlauf der Krankheit wiederum entwickelt sich ARDS mit einem typischen restriktiven Muster einer steifen, feuchten und rekrutierbaren Lunge. Gegenwärtig gibt es keine evidenzbasierte kausale Behandlung von SARS-CoV-2 und es besteht ein dringender Bedarf an randomisierten kontrollierten Studien, um wirksame therapeutische Interventionsstrategien zu finden.

Erläuterung der Begründung: Chloroquin wurde zur Malariabehandlung und Chemoprophylaxe verwendet, und Hydroxychloroquin wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und Porphyrie verwendet. Beide Medikamente haben eine In-vitro-Aktivität gegen SARS-CoV, SARS-CoV-2 und andere Coronaviren, wobei Hydroxychloroquin eine relativ höhere Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 hat, von dem bekannt ist, dass es in vitro anfällig für eine Exposition gegenüber Hydrochloroquin ist. Derzeit laufen klinische Studien, um die klinische Wirksamkeit in der Prä- und Postexpositionsprophylaxe bei SARS-CoV-2 zu testen. In einer vielzitierten französischen nicht-randomisierten Beobachtungsstudie von Gautret et. al. wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Azithromycin zusätzlich zu Hydrochloroquin als Teil der anfänglichen empirischen Therapie einer ambulant erworbenen Pneumonie behandelt wurden, eine signifikante Verringerung der Virusübertragung beobachtet. Azithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms bindet und so die mRNA-Translation hemmt. Die Positivsinn-RNA-Viren und tatsächlich alle als Positivsinn definierten Gene können direkt von Wirtsribosomen erreicht werden, um sofort Proteine ​​zu bilden, und die Auswirkungen von Azithromycin auf diesen Prozess sind nicht bekannt. Derzeit sind keine Daten zur klinischen Wirksamkeit von Hydrochloroquin allein oder in Kombination mit Azithromycin verfügbar, und es ist wahrscheinlich, dass jede Behandlung, die die Virusreplikation beeinflusst, nur dann wirksam wäre, wenn sie frühzeitig verabreicht wird, bevor sich ein manifestes ARDS entwickelt.

Vor diesem Hintergrund entwarfen die Forscher eine Studie, in der eine Hypothese getestet wird, dass eine frühzeitige Verabreichung von Hydrochlorochin allein oder in Kombination mit Azithromycin eine Verschlechterung der Atemwege bei Patienten verhindern kann, die aufgrund einer schnell fortschreitenden COVID-19-Infektion auf der Intensivstation aufgenommen wurden.

Methoden Studiendesign: Prospektive, multizentrische, randomisierte, pragmatische, doppelblinde Studie Teilnehmer: Zulassungskriterien für Teilnehmer: Erwachsener (>18 Jahre) innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation mit nachgewiesener oder vermuteter COVID-19-Infektion. Für die Zwecke dieser Studie wird eine Intensivstation als eine Einrichtung definiert, die eine kontinuierliche Überwachung der Vitalfunktionen und der Sauerstoffzufuhr ermöglicht. Es wird erwartet, dass bei den meisten Patienten der rtPCR-Test innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus bekannt ist. Sollte dies jedoch nicht der Fall sein (z. aufgrund überlasteter Laboreinrichtungen, fehlender Versorgung) ist es möglich, einen Patienten aufgrund eines starken klinischen Verdachts auf eine SARS-Cov-2-Infektion zu randomisieren. Falls COVID-19 im Nachhinein nicht bestätigt wird, wird die experimentelle Therapie zurückgezogen und die Studienperson wird aus der „per-protocol“-Analyse der primären und sekundären Ergebnisse herausgenommen, verbleibt aber in der „intention-to-treat“-Kohorte für die Analyse der Sicherheit . Ausschlusskriterien: Symptome einer fieberhaften Erkrankung für ≥ 1 Woche, Schwangerschaft, Behandlungseinschränkungen bei bestehenden oder moribunden Patienten, Allergie oder Unverträglichkeit eines Studienmedikaments, inkl. Long-QT-Syndrom, Myasthenia gravis, Allergien oder bekannter Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase, Teilnahme an einer anderen ergebnisbasierten Interventionsstudie innerhalb der letzten 30 Tage, Patienten, die Hydrochloroquin für andere Indikationen als COVID-19 einnehmen.

Einstellungen und Standorte: Zentraler Studienstandort ist das FNKV Universitätsklinikum Prag, eine aktualisierte Liste der teilnehmenden Zentren ist im Anhang aufgeführt.

Interventionen: Pflegestandard. Alle Patienten erhalten eine bestmögliche unterstützende Versorgung, die überwacht, aber nicht protokolliert wird. Es wird anerkannt, dass sich der Behandlungsstandard zwischen den Studienzentren erheblich unterscheiden kann, weshalb die Randomisierung stratifiziert ist. Der Behandlungsstandard kann sich im Laufe der Studie auch im Laufe der Zeit ändern, beispielsweise wenn eine neue Evidenz auftaucht und die Behandlungsempfehlungen nach dem Stand der Technik ändert. Ein solches Ereignis löst eine Notfallsitzung des Lenkungsausschusses aus, und es wird eine Entscheidung über weitere Maßnahmen getroffen. REB und Aufsichtsbehörden werden unverzüglich über die getroffene Entscheidung informiert.

Studienmedikation: Alle Studienmedikationen werden als freundliches Geschenk von Zentiva, Ltd. zur Verfügung gestellt. Der unverblindete Studienapotheker bereitet die Studienmedikation in 40 ml sterilem Wasser gemäß der Zuweisung des Patienten zum Behandlungsarm vor:

• Hydrochloroquinsulfat 200 mg
• Azithromycin-Dihydrat 500 mg
• Laktose 500 mg (Placebo)

Siehe beigefügte Spezifikationen der Produkteigenschaften. Das Medikament wird in einer abgedeckten Jeannete-Spritze in eine Magensonde (für Patienten, die nicht schlucken können) verabreicht oder von Patienten, die dazu in der Lage sind, aus einem schwarzen Becher getrunken. In beiden Fällen werden mindestens 50 ml Wasser zum Spülen verwendet. Die Zuteilung der Behandlungsgruppen ist wie folgt:

STUDIENGRUPPE HC-A Azithromycin Hydrochloroquin HC Lactose Hydrochloroquin C Lactose Lactose

Jeder Studienpatient erhält:

• Tag 1: Die Patienten erhalten zwei Dosen 400 mg Hydrochloroquin oder Placebo im Abstand von 12 Stunden und 500 mg Azithromycin oder Placebo einmal in 24 Stunden (mit der ersten Dosis Hydrochloroquin oder Placebo).
• Tage 2-5: Die Patienten erhalten zwei Dosen 200 mg Hydrochloroquin oder Placebo im Abstand von 12 Stunden 250 mg Azithromycin oder Placebo einmal in 24 Stunden (mit der ersten Dosis Hydrochloroquin oder Placebo)

Anpassung der IP-Verabreichung an die Schluckfähigkeit und GI-Funktion des Patienten:

Während der Studie werden 3 Patientengruppen aufgenommen. Diejenigen, die bei Bewusstsein sind und schlucken können, erhalten die Studienmedikation in einem schwarzen Becher zum Schlucken. Patienten, die bei vorhandener Magensonde nicht schlucken können, erhalten das IP über die NG-Sonde, die in sterilem Wasser rekonstituiert und gemäß den örtlichen NG-Medikamentenrichtlinien gespült wurde. Bei Patienten, die nicht schlucken können, aber keinen NG-Zugang haben oder die keine enterale Einnahme vertragen (z. Sobald der Zustand, der die IP-Verabreichung verhindert, beseitigt ist, folgt die Wiederaufnahme der Studienmedikation der Anleitung für Tag 1.

Ergebnisse:

Primärer Endpunkt: Zusammengesetzter Prozentsatz lebender und nicht am Lebensende befindlicher Patienten, die an Tag 14 nicht mechanisch beatmet werden.

Sekundäre Ergebnisse:

Zusammengesetzter Prozentsatz der Patienten, die leben und sich nicht am Lebensende befinden, die an Tag 14 nicht mechanisch beatmet werden, in der Untergruppe der Patienten, die zu Studienbeginn keine mechanische Beatmung benötigen.

ICU-LOS D28 und D 90 Sterblichkeit

Tertiäre (explorative) Ergebnisse:

Viruslast am Tag 7 (Anzahl viraler RNA-Kopien/ml Blut), Anteil der lebenden Patienten und rtPCR-negativ aus dem Nasenabstrich am Tag 14, Differenz des FiO2-Verhältnisses und der Compliance des Atmungssystems zwischen Tag 0 und 7.

Änderungen der Studienergebnisse nach Studienbeginn mit Begründung: Derzeit keine Berechnung der Stichprobengröße: Basierend auf Daten aus Wuhan und Washington, wo 67 % der Patienten innerhalb von 2 Wochen starben und die Hälfte der Überlebenden eine verlängerte mechanische Beatmung benötigte, die angenommene Inzidenz des primären Ergebnisses in der Kontrollgruppe (d. h. am Leben und ohne Beatmung in 2 Wochen) auf 25 %. Die Studie gibt uns eine Chance von 80 %, den Anstieg des primären Ergebnisses auf 50 % in einer oder beiden Interventionsgruppen auf S

Randomisierung: Wird in 3er-Blöcken durchgeführt und nach Studienzentrum und Alter (über oder bei/unter 70 Jahren) stratifiziert. Electronic Case Record Form (eCRF) führt eine Randomisierung unter Verwendung eines Zufallssequenzskripts in der Software R durch und generiert einen Medikationscode. Begründung: Das Alter des Patienten ist der aussagekräftigste Prädiktor für das Ergebnis, und die stratifizierende Randomisierung und Stratifizierung verringert die Wahrscheinlichkeit, dass die Behandlungsgruppen zu Studienbeginn zufällig unterschiedlich alt sind. In Analogie dazu können Studienzentren bei der Verwendung von nicht protokollierten Behandlungen variieren, was die Ergebnisse verzerren könnte.

Implementierung:

Vor der Eröffnung jedes Zentrums schult der zentrale Forschungskoordinator das örtliche Studienpersonal in der Verwendung von e-CRF und anderen Studienverfahren. Das Medikament wird in versiegelten, nummerierten Kartons geliefert und auf Intensivstationen gelagert. Die Einhaltung der Regeln und Leitlinien der Guten Klinischen Praxis ist trotz aller Herausforderungen in der aktuellen Pandemie-Situation von größter Bedeutung. Nichtsdestotrotz wurde der eCRF entwickelt, um die sichere Durchführung der klinischen Studie und die Machbarkeit einer rechtzeitigen Dateneingabe bei Personalmangel und -überlastung in Einklang zu bringen. Dazu können alle nicht sicherheitsrelevanten Daten nachträglich eingegeben werden.

Erhebung von Daten zu Kointerventionen. Daten zu Interventionen, von denen die Forscher wissen/denken, dass sie das Überleben beeinflussen, werden überwacht und beschrieben. Dazu gehört eine begleitende antivirale antimikrobielle Diagnostik. Es werden auch Daten erhoben, wie die respiratorischen Proben für die rtPCR-Diagnostik gewonnen wurden (Abstrich, Endotrachealaspirat, bronchoalveoläre Lavage).

Statistische Methoden: Der Anteil der lebenden Patienten ohne künstliche Beatmung (primäres Ergebnis) zwischen Interventions- und Kontrollgruppen wird mithilfe des Chi-Quadrat-Tests berechnet. Der p-Wert wird für Mehrfachvergleiche auf p = 0,017 angepasst. Überleben und Intensivstation/Aufenthaltsdauer werden anhand von Kaplan-Maier-Kurven und explorativen Analysen meiner mehrstufigen Regression in R verglichen. Es ist geplant, das primäre Ergebnis bei Patienten, die zu Studienbeginn eine mechanische Beatmung benötigen, getrennt von denen zu analysieren, die dies nicht tun bei Patienten über oder unter 70 Jahren als a priori Subgruppenanalysen.

Wie oben erwähnt, werden primäre und sekundäre Ergebnisse nur bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Infektion berechnet, die mindestens eine IP-Dosis erhalten haben. Unerwünschte Ereignisse werden bei allen randomisierten Patienten berechnet (Intention-to-treat-Analyse).

Ethische Erwägungen Vorteile und Risiken. Diese Studie untersucht zwei Medikamente, die off-label zur Behandlung von Patienten mit schwerem COVID-19 mit einem ausgewogenen Verhältnis zwischen potenziellem Nutzen und Schaden eingesetzt werden. Der potenzielle Nutzen umfasst eine gute biologische Begründung und Beobachtungsdaten, die darauf hindeuten, dass ein oder beide Medikamente das Fortschreiten einer Krankheit verhindern können, die bei 67 % der Patienten in einem ähnlichen Zustand wie in dieser Studie zum Tod führte. Mögliche Schäden sind QT-Verlängerung und daraus resultierende lebensbedrohliche Arrhythmien oder Retinopathie, die zur Erblindung führen können. Die Prüfärzte glauben, dass das klinische Gleichgewicht in Bezug auf Risiko/Nutzen für den einzelnen Patienten die Durchführung dieser RCT durchaus rechtfertigt.

Verfahren der informierten Zustimmung. Patienten mit Entscheidungsfähigkeit werden gebeten, eine schriftliche prospektive Einverständniserklärung (siehe Anhang I) zu diesem Protokoll abzugeben. Es wird erwartet, dass ein erheblicher Anteil der gescreenten Patienten aufgrund von Bewusstseinsstörungen, Atemnot oder Sedierung zur Erleichterung der mechanischen Beatmung nicht in der Lage sein wird, eine informierte Einwilligung zu erteilen. In dieser Situation wird die Politik der aufgeschobenen Einwilligung nach lokalem Recht angewendet: Der unabhängige Arzt bestätigt schriftlich, dass der Patient nicht urteilsfähig ist und die Kriterien erfüllt. Dann wird der Patient selbst angesprochen, um seine Zustimmung zu erteilen, sobald er wieder handlungsfähig ist. Sie haben die Möglichkeit, die Studie fortzusetzen, sich mit der Erlaubnis zur Verwendung der bis zu diesem Zeitpunkt gesammelten Daten zurückzuziehen oder von der Studie zurückzutreten und die Löschung aller gesammelten Daten zu verlangen. Die nächsten Angehörigen des Patienten spielen keine formelle Rolle als stellvertretender Entscheidungsträger gemäß der tschechischen Gesetzgebung. Nichtsdestotrotz wird die Familie, wenn möglich, über die Aufnahme ihres Verwandten in die Studie informiert, und der Familie wird eine Informationsbroschüre angeboten, in der die Art der Studie erläutert wird. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, von denen vermutet wird, dass sie mit Studieninterventionen in Zusammenhang stehen, werden gemäß der lokalen Gesetzgebung an das Research Ethics Board und die Aufsichtsbehörden weitergeleitet.

Stoppregeln. Alle SUSARs werden sowohl dem REB als auch dem Lenkungsausschuss gemeldet, der beschließen kann, die Studie aus Sicherheitsgründen abzubrechen. Abgesehen von der Sicherheit gibt es weitere Gründe für den Abbruch des Versuchs:

1. Auftauchen neuer Daten (z.B. Veröffentlichung der Ergebnisse einer großen RCT), die dazu führen kann, dass die Fortsetzung der Studie unethisch ist. Dies kann auf Sicherheitsbedenken der Placebogruppe (falls ein starker klinischer Nutzen durch andere Studien belegt ist) oder einer der Interventionsgruppen (z. B. wenn in anderen Studien über Schäden berichtet wird) zurückzuführen sein. Diese Regel gilt auch für das Auftreten einer neuen Behandlung.

2. Nach der Zwischenanalyse: Der Lenkungsausschuss wird die primären Ergebnisse und die Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse in allen 3 Gruppen (bezeichnet als A, B, C) überprüfen, während er weiterhin für die Behandlungszuweisung verblindet ist. Die Behandlung kann abgebrochen werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

   1. Es gibt einen signifikanten Unterschied im primären Ergebnis auf p
   2. Nichtigkeit: Das Kriterium der Nichtigkeit ist für den Lenkungsausschuss nicht bindend. Basierend auf verfügbaren Daten berechnet der Studienstatistiker die Wahrscheinlichkeit, die Nullhypothese mit Erreichen der angestrebten Probandenzahl beweisen zu können, und die Wahrscheinlichkeit eines Typ-II-Fehlers durch vorzeitigen Abbruch der Studie.
   3. Sicherheit: Falls die Anzahl unerwünschter Ereignisse in einer oder mehreren Behandlungsgruppen ungleichmäßig oder unannehmbar hoch ist.

Replikation von Schlüsselaspekten der Versuchsmethoden und -durchführung. Die Studie ist so konzipiert, dass sie in größeren internationalen multizentrischen Studien vollständig reproduzierbar ist.

Rolle der Sponsoren Dies ist eine von Prüfärzten initiierte Studie, die von der Tschechischen Gesellschaft für Anästhesie und Intensivmedizin unterstützt wird. Die wichtigste Ressource für die Studie ist die unbezahlte ehrenamtliche Arbeit aller Studiendurchführenden, die sich in Zeiten der weltweiten Pandemiekrise dafür entschieden haben. Ein Teil der Ressourcen wurde von freiwilligen Spendern in einer Crowdfunding-Kampagne gesammelt, die von der Vereinigung der Medizinstudenten durchgeführt wurde. Das pharmazeutische Unternehmen Zentiva, Ltd. wurde von Prüfärzten angesprochen und stimmte freundlicherweise zu, die Studienmedikation kostenlos zur Verfügung zu stellen; jedoch spielte und wird es keine Rolle im Studiendesign spielen; Erfassung, Verwaltung, Analyse und Interpretation von Daten; Schreiben des Berichts; oder die Entscheidung, den Bericht zur Veröffentlichung einzureichen.

Verbreitung der Ergebnisse: Die Prüfärzte werden die Hauptergebnisse der Studie innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss des 90-tägigen Folgebesuchs des 240. Probanden in einer frei zugänglichen, von Experten begutachteten Zeitschrift einreichen, was voraussichtlich im 4. Quartal 2021 erfolgen wird. Die Ermittler stellen vollständig anonymisierte Rohdaten auf Datensatzebene in einer öffentlichen Datenbank zur Verfügung.

Studienstatus: NOCH NICHT REKRUTIEREN (Stand 1. April 2020)

Erklärungen:

Das Studiendesign entspricht der Erklärung von Helsinky, und das Protokoll, das Pflegeberichtsformular und die Formulare zur Einverständniserklärung wurden am 1. April 2020 vom Forschungsethikausschuss des FNKV-Universitätskrankenhauses („Ethikausschuss“) geprüft und genehmigt (Entscheidungsnummer KH 14-00- 2020).