Azitromicina adicionada à hidrocloroquina em pacientes internados em terapia intensiva com COVID-19: estudo controlado randomizado (AZIQUINE-ICU)

Introdução Enquadramento e objectivos. No início de 2020, a doença do novo coronavírus (COVID-19) começou a se espalhar da Ásia para a Europa e além, forçando a OMS a declarar uma pandemia global. Os pacientes infectados eliminam o vírus por uma média de 20 dias. Até 10% dos pacientes infectados com COVID-19 desenvolvem uma forma grave da doença que requer internação em terapia intensiva e alguns deles morrem. O SARS-Cov2 é um vírus de RNA de fita positiva encapsulado que usa ACE-2 de pneumócitos tipo 2 como locais de ligação. Foi hipotetizado (editorial Gattinoni 2020 ICM) que a hipoxemia inicial causada pela perda de lesão primária na vasculatura pulmonar leva à hiperventilação e lesões pulmonares autoinfligidas pelos pacientes predominantemente em áreas pulmonares de aumento de estresse e tensão. Por sua vez, mais tarde durante o curso da doença, a SDRA se desenvolve com um padrão restritivo típico de um pulmão rígido, úmido e recrutável. Atualmente, não há tratamento causal baseado em evidências para SARS-CoV-2 e há uma necessidade premente de ensaios controlados randomizados para encontrar estratégias terapêuticas eficazes de intervenção.

Explicação da justificativa: A cloroquina tem sido usada para tratamento de malária e quimioprofilaxia, e a hidroxicloroquina é usada para tratamento de artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e porfirias. Ambos os medicamentos têm atividade in vitro contra SARS-CoV, SARS-CoV-2 e outros coronavírus, com a hidroxicloroquina tendo uma potência relativamente maior contra SARS-CoV-2 conhecida por ser suscetível in vitro à exposição à hidrocloroquina. No momento, estão em andamento ensaios clínicos para testar a eficácia clínica na profilaxia pré e pós-exposição em SARS-CoV-2. Em um estudo observacional não randomizado francês altamente citado por Gautret et. al., foi observada uma redução significativa do transporte do vírus em pacientes tratados concomitantemente com azitromicina em adição à hidrocloroquina como parte da terapia empírica inicial de pneumonia adquirida na comunidade. A azitromicina é um antibiótico macrolídeo, que se liga à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, inibindo assim a tradução do mRNA. Os vírus de RNA de sentido positivo e, de fato, todos os genes definidos como de sentido positivo podem ser acessados ​​diretamente pelos ribossomos do hospedeiro para formar proteínas imediatamente e os efeitos da azitromicina neste processo não são conhecidos. Não há dados disponíveis no momento sobre a eficácia clínica da hidrocloroquina sozinha ou em combinação com azitromicina e é provável que qualquer tratamento que afete a replicação do vírus só seja eficaz se administrado precocemente, antes do desenvolvimento de SDRA evidente.

Diante disso, os pesquisadores elaboraram um estudo no qual é testada a hipótese de que a administração precoce de hidrocloroquina sozinha ou em combinação com azitromicina pode prevenir a deterioração respiratória em pacientes internados em terapia intensiva devido à infecção rapidamente progressiva por COVID-19.

Métodos Desenho do estudo: Estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, pragmático, duplo-cego Participantes: Critérios de elegibilidade para participantes: Adulto (>18 anos) dentro de 24 horas após a admissão na unidade de terapia intensiva com infecção comprovada ou suspeita por COVID-19. Para o propósito deste estudo, a unidade de terapia intensiva é definida como uma instalação que permite o monitoramento contínuo das funções vitais e administração de oxigênio . Espera-se que a maioria dos pacientes tenha o teste rtPCR conhecido dentro de 24 horas após a admissão no hospital. No entanto, se este não for o caso (ex. devido a instalações de laboratório sobrecarregadas, falta de suprimentos) é possível randomizar um paciente com base em uma forte suspeita clínica de infecção por SARS-Cov-2. Caso o COVID-19 não seja confirmado em retrospecto, a terapia experimental é retirada e o sujeito do estudo é retirado da análise "por protocolo" dos resultados primários e secundários, mas permanece na coorte de "intenção de tratar" para a análise de segurança . Critérios de exclusão: sintomas de doença febril por ≥1 semana, gravidez, limitações de tratamento em vigor ou pacientes moribundos, alergia ou intolerância a qualquer tratamento do estudo, incl. síndromes de QT longo, miastenia gravis, alergias ou deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase, participação em outro estudo intervencionista baseado em resultados nos últimos 30 dias, pacientes tomando hidrocloroquina para outras indicações que não COVID-19.

Configurações e locais: O local central do estudo é o FNKV University Hospital Prague, a lista atualizada dos centros participantes está listada no apêndice.

Intervenções: Padrão de cuidado. Todos os pacientes receberão os melhores cuidados de suporte que serão monitorados, mas não protocolados. Reconhece-se que o padrão de atendimento pode diferir substancialmente entre os centros de estudo e é por isso que a randomização é estratificada. O padrão de atendimento também pode mudar no decorrer do estudo, por exemplo, se uma nova evidência surgir e alterar as recomendações de tratamento de última geração. Qualquer evento desse tipo desencadeará uma reunião do comitê de direção de emergência e uma decisão será tomada sobre outras ações. A REB e as autoridades reguladoras serão notificadas imediatamente sobre a decisão tomada.

Medicação do estudo: Toda a medicação do estudo é fornecida como um presente gentil da Zentiva, ltd. O farmacêutico do estudo não cego preparará em 40 ml de água estéril a medicação do estudo, de acordo com a alocação do paciente no braço de tratamento:

• Sulfato de hidrocloroquina 200mg
• Azitromicina dihidratada 500mg
• Lactose 500mg (Placebo)

Consulte as Especificações anexas das características do produto. A medicação será administrada em seringa Jeannete tampada em sonda nasogástrica (para pacientes incapazes de deglutir) ou ingerida em caneca preta por pacientes capazes. Em ambos os casos serão utilizados pelo menos 50 ml de água para a descarga. A alocação do grupo de tratamento é a seguinte:

GRUPO DE ESTUDO HC-A Azitromicina Hidrocloroquina HC Lactose Hidrocloroquina C Lactose Lactose

Cada paciente do estudo receberá:

• Dia 1: Os pacientes recebem duas doses de 400 mg de hidrocloroquina ou placebo em intervalo de 12 horas e 500 mg de azitromicina ou placebo uma vez em 24 horas (com a primeira dose de hidrocloroquina ou placebo)
• Dias 2-5: Os pacientes recebem duas doses de 200 mg de hidrocloroquina ou placebo em intervalo de 12 horas 250 mg de azitromicina ou placebo uma vez em 24 horas (com a primeira dose de hidrocloroquina ou placebo)

Ajustando a administração de IP à capacidade de deglutição e função GI dos pacientes:

Durante o estudo, 3 grupos de pacientes serão inscritos. Aqueles conscientes e capazes de engolir receberão a medicação do estudo em uma caneca preta para engolir. Os pacientes incapazes de engolir com um tubo nasogástrico no lugar receberão o IP através do tubo NG reconstituído em água estéril e lavado de acordo com a diretriz local de medicação NG. A administração do IP é temporariamente omitida em pacientes incapazes de engolir, mas sem acesso NG ou que não tolerem qualquer ingestão enteral (como pacientes em choque profundo). Assim que a condição que impede a administração de IP for eliminada, a retomada da medicação do estudo segue a orientação para o dia 1.

Resultados:

Desfecho primário: Porcentagem composta de pacientes vivos e fora do caminho do fim da vida que estão livres de ventilação mecânica no dia 14.

Resultados secundários:

Porcentagem composta de pacientes vivos e não em vias de fim de vida que estão livres de ventilação mecânica no dia 14 no subgrupo de pacientes sem necessidade de ventilação mecânica no início do estudo.

Mortalidade ICU-LOS D28 e D 90

Resultados terciários (exploratórios):

Carga viral em D7 (Nº de cópias de RNA viral/ml de sangue), proporção de pacientes vivos e rtPCR negativo de swab nasal em D14, Diferença da relação FiO2 e complacência do sistema respiratório entre os dias 0 e 7.

Alterações nos resultados do estudo após o início do estudo, com os motivos: Nenhum no presente Cálculo do tamanho da amostra: Com base em dados de Wuhan e Washington, onde 67% dos pacientes morreram em 2 semanas e metade dos sobreviventes precisou de ventilação mecânica prolongada, a incidência presumida do desfecho primário no grupo de controle (ou seja, estar vivo e fora do ventilador em 2 semanas) para 25%. O estudo nos dá 80% de chance de detectar o aumento do desfecho primário para 50% em um ou ambos os grupos de intervenção em p

Randomização: Será realizada em blocos de 3 e estratificada por centro de estudo e idade (acima ou em/abaixo de 70 anos). O Formulário Eletrônico de Registro de Caso (eCRF) realizará a randomização usando um script de sequência aleatória no software R e gerará o código do medicamento. Justificativa: A idade do paciente é o preditor isolado mais poderoso do resultado e a randomização e estratificação diminui a probabilidade de grupos de tratamento serem de diferentes idades na linha de base por acaso. Por analogia, os centros de estudo podem variar no uso de tratamentos não protocolados, o que poderia enviesar os resultados.

Implementação:

Antes do início de cada centro, o coordenador de pesquisa central treinará o pessoal local dedicado ao estudo no uso do e-CRF e outros procedimentos do estudo. A medicação será entregue em caixas numeradas lacradas e armazenadas em UTIs. A adesão às regras e diretrizes de Boas Práticas Clínicas é de extrema importância, apesar de todos os desafios durante a atual situação de pandemia. No entanto, o eCRF foi projetado para equilibrar a condução segura do ensaio clínico e a viabilidade da entrada de dados oportuna durante a escassez e sobrecarga de pessoal. Para isso, todos os dados que não são essenciais para a segurança podem ser inseridos retroativamente.

Coleta de dados sobre cointervenções. Os dados sobre as intervenções que os investigadores sabem/pensam que influenciam a sobrevivência serão monitorados e descritos. Isso inclui diagnóstico antimicrobiano antiviral concomitante. Também serão coletados dados sobre como a amostra respiratória para diagnóstico de rtPCR foi coletada (esfregaço, aspirado endotraqueal, lavado broncoalveolar).

Métodos estatísticos: A proporção de pacientes vivos e fora da ventilação mecânica (resultado primário) entre os grupos de intervenção e controle será calculada usando o teste do qui-quadrado. O valor-P é ajustado para comparações múltiplas para p=0,017. A sobrevida e a UTI/tempo de permanência serão comparadas usando as curvas de Kaplan-Maier e análises exploratórias de minha regressão multinível em R. O plano é analisar o desfecho primário separadamente em pacientes que requerem ventilação mecânica na linha de base daqueles que não precisam e em pacientes acima ou abaixo de 70 anos de idade como análises de subgrupo a priori.

Conforme mencionado acima, os resultados primários e secundários serão calculados apenas em pacientes com infecção confirmada por COVID-19 que receberam pelo menos uma dose de IP. Os eventos adversos serão calculados em todos os pacientes randomizados (análise de intenção de tratar).

Considerações éticas Benefícios e riscos. Este estudo investiga dois medicamentos que estão sendo usados ​​off label para tratar pacientes com COVID-19 grave com um equilíbrio de possíveis benefícios e danos. O benefício potencial inclui uma boa justificativa biológica e dados observacionais para acreditar que um ou ambos os medicamentos podem prevenir a progressão de uma doença que levou à morte em 67% dos pacientes em condições semelhantes às deste estudo. Possíveis danos incluem prolongamento do intervalo QT e consequentes arritmias ou retinopatia potencialmente fatais, que podem resultar em cegueira. Os investigadores acreditam que o equilíbrio clínico em relação ao risco/benefício para cada paciente justifica bem a condução deste RCT.

Procedimento de consentimento informado. Os pacientes com capacidade de tomada de decisão serão solicitados a fornecer consentimento informado prospectivo por escrito (consulte o Apêndice I) para este protocolo. Espera-se que uma proporção significativa de pacientes rastreados não tenha a capacidade de fornecer consentimento informado devido a alteração da consciência, dificuldade respiratória ou sedação para facilitar a ventilação mecânica. Nesta situação, a política de consentimento diferido será aplicada de acordo com a lei local: o médico independente confirmará por escrito que o paciente não tem capacidade e preenche os critérios. Em seguida, o próprio paciente é abordado para dar o consentimento assim que recupera a capacidade. Eles têm a opção de continuar no estudo, retirar-se com permissão para usar os dados coletados até o momento ou retirar-se do estudo e solicitar a exclusão de todos os dados coletados. O parente mais próximo do paciente não desempenha nenhum papel formal como tomador de decisão substituto de acordo com a legislatura tcheca. No entanto, a família será informada, quando possível, sobre a inscrição de seu parente no estudo e será oferecido à família um folheto informativo explicando a natureza do estudo. Todos os eventos adversos graves suspeitos de estarem relacionados às intervenções do estudo serão repassados ​​ao Conselho de Ética em Pesquisa e às autoridades reguladoras de acordo com a legislação local.

Regras de parada. Todos os SUSARs serão relatados ao REB e ao comitê gestor, que pode decidir interromper o estudo por questões de segurança. Além da segurança, outras razões para interromper o teste são:

1. Surgimento de novos dados (por exemplo, publicação dos resultados de um grande RCT) que pode levar a continuação do julgamento antiético. Isso pode ser devido a preocupações de segurança do grupo placebo (no caso de um forte benefício clínico ser comprovado por outro ensaio) ou qualquer um dos grupos de intervenção (por exemplo, se o dano for relatado por outros ensaios). Esta regra também se aplica ao surgimento de um novo tratamento.

2. Após a análise interina: O comitê diretor revisará os resultados primários e o resumo dos eventos adversos em todos os 3 grupos (rotulado como A, B, C) enquanto ainda não sabe a alocação do tratamento. O tratamento pode ser interrompido se os seguintes critérios forem cumpridos:

   1. Há uma diferença significativa no resultado primário em p
   2. Futilidade: O critério de futilidade não é vinculativo para o comitê gestor. Com base nos dados disponíveis, o estatístico do estudo calcula a probabilidade de ser capaz de provar a hipótese nula ao atingir o número alvo de sujeitos e a probabilidade de erro tipo II cometido ao interromper o teste prematuramente.
   3. Segurança: Caso o número de eventos adversos em um ou mais grupos de tratamento seja desigual ou inaceitavelmente alto.

Replicação de aspectos-chave de métodos e condutas de julgamento. O ensaio foi concebido para ser totalmente reprodutível em ensaios multicêntricos internacionais maiores.

Papel dos patrocinadores Este é um estudo iniciado pelo investigador e endossado pela Sociedade Tcheca de Anestesia e Terapia Intensiva. O recurso mais significativo para o estudo é o trabalho voluntário não remunerado de todo o pessoal que conduz o estudo, que decidiu fazê-lo em tempos de crise pandêmica mundial. Parte dos recursos foi captada de doadores voluntários em uma campanha de crowdfunding realizada pela associação de estudantes de medicina. A empresa farmacêutica Zentiva, Lda. foi abordado pelos investigadores e gentilmente concordou em fornecer a medicação do estudo sem nenhum custo; no entanto, não teve nem terá qualquer papel no desenho do estudo; coleta, gerenciamento, análise e interpretação de dados; redação do relatório; ou a decisão de submeter o relatório para publicação.

Divulgação dos resultados: os investigadores enviarão os principais resultados do estudo em uma revista revisada por pares de acesso aberto dentro de 3 meses após o 240º indivíduo concluir a visita de acompanhamento de 90 dias, que deve acontecer no quarto trimestre de 2021. Os investigadores disponibilizarão dados brutos em nível de registro totalmente desidentificados em um banco de dados público.

Status do teste: AINDA NÃO ESTÁ RECRUTANDO (a partir de 1º de abril de 2020)

Declarações:

O desenho do estudo está de acordo com a Declaração de Helsinky e o protocolo, o formulário de relatório de cuidados e os formulários de consentimento informado foram revisados ​​e aprovados pelo FNKV University Hospital Research Ethics Board ("Comitê de Ética") em 1º de abril de 2020 (decisão número KH 14-00- 2020).