Azithromycin přidaný k hydrochlorochinu u pacientů přijatých k intenzivní péči s COVID-19: Randomizovaná kontrolovaná studie (AZIQUINE-ICU)

Úvod Pozadí a cíle. Začátkem roku 2020 se z Asie do Evropy i mimo ni začala šířit nová koronavirová nemoc (COVID-19), což donutilo WHO vyhlásit celosvětovou pandemii. Infikovaní pacienti vylučují virus po dobu mediánu 20 dnů. Až u 10 % pacientů infikovaných COVID-19 se rozvine těžká forma onemocnění vyžadující přijetí do intenzivní péče a někteří z nich zemřou. SARS-Cov2 je zapouzdřený virus RNA s pozitivním řetězcem, který používá ACE-2 pneumocytů typu 2 jako vazebná místa. Byla vyslovena hypotéza (úvodník Gattinoni 2020 ICM), že počáteční hypoxémie způsobená ztrátou primárního poškození plicní vaskulatury vede k hyperventilaci a pacienti si zranění plic sami způsobí především v oblastech plic se zvýšeným stresem a zátěží. Později v průběhu onemocnění se ARDS rozvine s typickým restriktivním vzorem ztuhlých, vlhkých a rekrutovatelných plic. V současné době neexistuje žádná kauzální léčba SARS-CoV-2 založená na důkazech a existuje naléhavá potřeba randomizovaných kontrolovaných studií s cílem nalézt účinné terapeutické strategie pro intervenci.

Vysvětlení zdůvodnění: Chlorochin se používá k léčbě malárie a chemoprofylaxi a hydroxychlorochin se používá k léčbě revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes a porfyrií. Obě léčiva mají in vitro aktivitu proti SARS-CoV, SARS-CoV-2 a dalším koronavirům, přičemž hydroxychlorochin má relativně vyšší účinnost proti SARS-CoV-2, o které je známo, že je in vitro citlivý na expozici hydrochlorochinu. V současné době probíhají klinické studie k testování klinické účinnosti v pre- a postexpoziční profylaxi u SARS-CoV-2. V jedné vysoce citované francouzské nerandomizované observační studii Gautret et. al., významné snížení přenosu viru bylo pozorováno u pacientů, kteří byli současně léčeni azithromycinem spolu s hydrochlorochinem jako součást počáteční empirické terapie komunitní pneumonie. Azithromycin je makrolidové antibiotikum, které se váže na podjednotku 50S bakteriálního ribozomu, čímž inhibuje translaci mRNA. Viry pozitivního smyslu RNA a skutečně všechny geny definované jako pozitivní smysl mohou být přímo přístupné hostitelským ribozomům, aby okamžitě vytvořily proteiny a účinky azithromycinu na tento proces nejsou známy. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o klinické účinnosti hydrochlorochinu samotného nebo v kombinaci s azithromycinem a je pravděpodobné, že jakákoli léčba ovlivňující replikaci viru by byla účinná pouze v případě, že by byla podána včas, ještě před rozvinutím zjevného ARDS.

Ve světle toho vědci navrhli studii, ve které je testována hypotéza, že včasné podávání hydrochlorochinu samotného nebo v kombinaci s azithromycinem může zabránit zhoršení dýchání u pacientů přijatých na intenzivní péči kvůli rychle progredující infekci COVID-19.

Metody Design studie: Prospektivní, multicentrická, randomizovaná, pragmatická, dvojitě slepá studie Účastníci: Kritéria způsobilosti pro účastníky: Dospělý (>18 let) do 24 hodin od přijetí na jednotku intenzivní péče s prokázanou nebo suspektní infekcí COVID-19. Jednotka intenzivní péče je pro účely této studie definována jako zařízení, které umožňuje kontinuální monitorování životních funkcí a podávání kyslíku. Očekává se, že většina pacientů bude mít test rtPCR známý do 24 hodin po přijetí do nemocnice. Nicméně pokud tomu tak není (např. z důvodu přetíženého laboratorního zařízení, nedostatku zásob) je možné randomizovat pacienta na základě silného klinického podezření na infekci SARS-Cov-2. V případě, že se COVID-19 zpětně nepotvrdí, je experimentální terapie stažena a studovaný subjekt je stažen z analýzy primárních a sekundárních výsledků „podle protokolu“, ale zůstává v kohortě „zamýšlené k léčbě“ pro analýzu bezpečnosti . Kritéria vyloučení: příznaky horečnatého onemocnění po dobu ≥ 1 týdne, těhotenství, omezení léčby na místě nebo u skomírajících pacientů, alergie nebo intolerance jakékoli studované léčby, vč. syndromy dlouhého QT intervalu, myasthenia gravis, alergie nebo známý nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, účast v jiné intervenční studii založené na výsledcích během posledních 30 dnů, pacienti užívající hydrochlorochin pro jinou indikaci než COVID-19.

Nastavení a umístění: Centrálním místem studia je FNKV Fakultní nemocnice Praha, aktualizovaný seznam zapojených center je uveden v příloze.

Intervence: Standardní péče. Všichni pacienti dostanou nejlepší podpůrnou péči, která bude monitorována, ale nebude protokolována. Uznává se, že standard péče se může mezi studijními centry podstatně lišit, a proto je randomizace stratifikována. Standard péče se také může v průběhu studie měnit v čase, například pokud se objeví nový důkaz a změní se nejmodernější léčebná doporučení. Každá taková událost vyvolá mimořádné zasedání řídícího výboru a bude přijato rozhodnutí o dalším postupu. REB a regulační orgány budou o přijatém rozhodnutí okamžitě informovány.

Studijní léky: Všechny studijní léky jsou poskytovány jako laskavý dar společnosti Zentiva, sro. Nezaslepený studijní lékárník připraví do 40 ml sterilní vody studijní lék podle zařazení pacienta do léčebné větve:

• Hydrochlorochin sulfát 200 mg
• Azithromycin dihydrát 500 mg
• Laktóza 500 mg (placebo)

Viz přiložená Specifikace vlastností produktu. Lék bude podáván v zakryté injekční stříkačce Jeannete do nazogastrické sondy (pro pacienty, kteří nemohou polykat) nebo vypít z černého hrnku pacienty, kteří jsou schopni. V obou případech se na spláchnutí použije minimálně 50 ml vody. Rozdělení do léčebných skupin je následující:

STUDIJNÍ SKUPINA HC-A Azithromycin Hydrochlorochin HC Laktóza Hydrochlorochin C Laktóza Laktóza

Každý pacient studie dostane:

• Den 1: Pacienti dostávají dvě dávky 400 mg hydrochlorochinu nebo placeba v intervalu 12 hodin a 500 mg azithromycinu nebo placeba jednou za 24 hodin (s první dávkou hydrochlorochinu nebo placeba)
• Dny 2-5: Pacienti dostávají dvě dávky 200 mg hydrochlorochinu nebo placebo v intervalu 12 hodin 250 mg azithromycinu nebo placebo jednou za 24 hodin (s první dávkou hydrochlorochinu nebo placeba)

Přizpůsobení IP podávání polykací schopnosti pacientů a GI funkci:

Během studie budou zařazeny 3 skupiny pacientů. Těm, kteří jsou při vědomí a schopni polykat, dostanou studijní léky v černém hrnku, aby je mohli spolknout. Pacientům, kteří nejsou schopni polykat se zavedenou nazogastrickou sondou, bude podáno IP pomocí NG sondy rekonstituované ve sterilní vodě a propláchnuto podle místních pokynů pro léčbu NG. Podání IP je dočasně vynecháno u pacientů, kteří nejsou schopni polykat, ale bez přístupu NG nebo netolerují jakýkoli enterální příjem (jako jsou pacienti v hlubokém šoku). Jakmile pomine stav bránící IP aplikaci, obnovení studijní medikace se řídí pokyny pro den 1.

výsledky:

Primární výsledek: Složené procento pacientů naživu a ne na konci života, kteří jsou bez mechanické ventilace 14. den.

Sekundární výsledky:

Složené procento pacientů žijících a ne na konci života, kteří jsou bez mechanické ventilace 14. den v podskupině pacientů bez potřeby mechanické ventilace na začátku.

Úmrtnost na JIP-LOS D28 a D 90

Terciární (průzkumné) výsledky:

Virová nálož v D7 (počet kopií virové RNA/ml krve), podíl pacientů naživu a rtPCR negativní z výtěru z nosu v D14, Rozdíl poměru FiO2 a poddajnosti dýchacího systému mezi dnem 0 a 7.

Změny ve výsledcích studie po zahájení studie s důvody: V současnosti žádné Výpočet velikosti vzorku: Na základě údajů z Wuhanu a Washingtonu, kde 67 % pacientů zemřelo do 2 týdnů a polovina přeživších potřebovala protrahovanou mechanickou ventilaci, předpokládaná incidence primárního výsledku v kontrolní skupině (tj. být naživu a bez ventilátoru za 2 týdny) na 25 %. Studie nám dává 80% šanci detekovat zvýšení primárního výsledku na 50% v jedné nebo obou intervenčních skupinách při p

Randomizace: Bude provedena v blocích po 3 a stratifikována podle studijního centra a věku (nad nebo na/pod 70 let). Electronic Case Record Form (eCRF) provede randomizaci pomocí skriptu náhodné sekvence v softwaru R a vygeneruje kód léku. Odůvodnění: Věk pacienta je jediným nejúčinnějším prediktorem výsledku a stratifikace randomizace a stratifikace snižuje pravděpodobnost, že léčebné skupiny budou náhodně odlišného věku na začátku studie. Analogicky se studijní centra mohou lišit v používání neprotokolizované léčby, což by mohlo zkreslit výsledky.

Implementace:

Před zahájením činnosti každého centra vyškolí ústřední koordinátor výzkumu místní specializovaný studijní personál v používání e-CRF a dalších studijních postupů. Lék bude dodáván v zapečetěných očíslovaných krabicích a uložen na JIP. Dodržování pravidel a pokynů správné klinické praxe je nanejvýš důležité navzdory všem výzvám během současné pandemické situace. Nicméně eCRF byl navržen tak, aby vyvážil bezpečné provádění klinického hodnocení a proveditelnost včasného zadávání dat při nedostatku a přetížení personálu. Za tímto účelem mohou být zpětně vložena všechna data, která nejsou nezbytná pro bezpečnost.

Sběr dat o kointervencích. Budou sledována a popsána data o intervencích, o kterých vyšetřovatelé vědí/myslí si, že ovlivňují přežití. To zahrnuje souběžnou antivirovou antimikrobiální diagnostiku. Budou také shromažďována data o tom, jak byly odebírány respirační vzorky pro diagnostiku rtPCR (stěr, endotracheální aspirát, bronchoalveolární laváž).

Statistické metody: Podíl pacientů naživu a bez umělé ventilace (primární výsledek) mezi intervenční a kontrolní skupinou bude vypočítán pomocí chí kvadrát testu. P-hodnota je upravena pro vícenásobná srovnání na p=0,017. Přežití a JIP/délka pobytu budou porovnány pomocí Kaplanových-Maierových křivek a exploratorních analýz mé víceúrovňové regrese v R. Plánem je analyzovat primární výsledek odděleně u pacientů, kteří vyžadují mechanickou ventilaci na začátku, od těch, kteří ji nepotřebují a u pacientů starších nebo mladších 70 let jako a priori podskupinové analýzy.

Jak bylo uvedeno výše, primární a sekundární výsledky budou vypočítány pouze u pacientů s potvrzenou infekcí COVID-19, kteří dostali alespoň jednu dávku IP. Nežádoucí účinky budou vypočítány u všech randomizovaných pacientů (analýza podle záměru léčby).

Etická hlediska Výhody a rizika. Tato studie zkoumá dva léky, které se používají mimo označení k léčbě pacientů se závažným onemocněním COVID-19 s vyvážením potenciálních přínosů a škod. Potenciální přínos zahrnuje dobré biologické zdůvodnění a pozorovací údaje, které věří, že jeden nebo oba léky mohou zabránit progresi onemocnění, která vedla k úmrtí u 67 % pacientů v podobném stavu jako v této studii. Mezi možná poškození patří prodloužení QT intervalu a následné život ohrožující arytmie nebo retinopatie, které mohou vést ke slepotě. Vyšetřovatelé se domnívají, že klinická rovnováha ohledně rizika/přínosu pro jednotlivého pacienta dobře odůvodňuje provedení této RCT.

Postup informovaného souhlasu. Pacienti s rozhodovací schopností budou požádáni, aby poskytli písemný prospektivní informovaný souhlas (viz Příloha I) k tomuto protokolu. Očekává se, že významná část vyšetřovaných pacientů nebude mít schopnost poskytnout informovaný souhlas kvůli změněnému vědomí, respiračním potížím nebo sedaci k usnadnění mechanické ventilace. V této situaci se uplatní zásada odloženého souhlasu podle místních zákonů: nezávislý lékař písemně potvrdí, že pacient nemá kapacitu a splňuje kritéria. Poté je osloven samotný pacient, aby poskytl souhlas, jakmile obnoví kapacitu. Mají možnost pokračovat ve studii, odstoupit s povolením k použití do té doby shromážděných dat nebo odstoupit ze studie a požádat o vymazání všech shromážděných dat. Příbuzní pacienta nehrají podle české legislativy žádnou formální roli náhradního rozhodovatele. Nicméně rodina bude v praktických případech informována o zařazení jejich příbuzného do studie a rodině bude nabídnut informační leták vysvětlující povahu studie. Všechny závažné nežádoucí příhody, u kterých existuje podezření, že souvisejí se studijními zásahy, budou znovu oznámeny Etické radě výzkumu a regulačním orgánům v souladu s místní legislativou.

Pravidla zastavení. Všechny SUSARy budou hlášeny jak REB, tak řídícímu výboru, který může rozhodnout o zastavení pokusu z bezpečnostních důvodů. Kromě bezpečnosti jsou další důvody pro zastavení pokusu:

1. Vznik nových dat (např. zveřejnění výsledků velké RCT), což může vést k neetickému pokračování studie. To může být způsobeno bezpečnostními obavami skupiny s placebem (v případě, že je silný klinický přínos prokázán jinou studií) nebo kterékoli z intervenčních skupin (např. pokud je poškození hlášeno v jiných studiích). Toto pravidlo platí i pro vznik nové léčby.

2. Po průběžné analýze: Řídící výbor zhodnotí primární výsledky a souhrn nežádoucích účinků ve všech 3 skupinách (označených jako A, B, C), zatímco bude stále zaslepený k přidělování léčby. Léčba může být ukončena, pokud jsou splněna následující kritéria:

   1. U p. je významný rozdíl v primárním výsledku
   2. Marnost: Kritérium marnosti není pro řídící výbor závazné. Na základě dostupných dat statistik studie vypočítá pravděpodobnost, že bude schopen prokázat nulovou hypotézu při dosažení cílového počtu subjektů, a pravděpodobnost chyby typu II způsobené předčasným zastavením pokusu.
   3. Bezpečnost: V případě, že je počet nežádoucích účinků v jedné nebo více léčebných skupinách shledán nerovnoměrným nebo nepřijatelně vysokým.

Replikace klíčových aspektů zkušebních metod a chování. Studie je navržena tak, aby byla plně reprodukovatelná ve větší mezinárodní multicentrické studii.

Role sponzorů Jedná se o studii iniciovanou zkoušejícím a schválenou Českou společností anestezie a intenzivní medicíny. Nejvýznamnějším zdrojem studie je neplacená dobrovolná práce všech pracovníků provádějících studii, kteří se tak rozhodli v době celosvětové pandemické krize. Část prostředků byla shromážděna od dobrovolných dárců v rámci crowdfundingové kampaně, kterou vedla asociace studentů medicíny. Farmaceutická společnost Zentiva, spol. byl osloven vyšetřovateli a laskavě souhlasil s poskytnutím studijní medikace zdarma; nicméně neměl a nebude mít žádnou roli v designu studie; sběr, správa, analýza a interpretace dat; sepsání zprávy; nebo rozhodnutí o předložení zprávy ke zveřejnění.

Šíření výsledků: Vyšetřovatelé předloží hlavní výsledky studie v recenzovaném časopise s otevřeným přístupem do 3 měsíců poté, co 240. subjekt dokončil 90denní následnou návštěvu, která se očekává ve 4. čtvrtletí roku 2021. Vyšetřovatelé zpřístupní plně neidentifikovaná nezpracovaná data na úrovni záznamů ve veřejné databázi.

Zkušební stav: ZATÍM NENÍ NÁBOR (k 1. dubnu 2020)

prohlášení:

Design studie je v souladu s Helsinskou deklarací a protokol, formulář zprávy o péči a formuláře informovaného souhlasu byly přezkoumány a schváleny Etickou radou pro výzkum fakultní nemocnice FNKV („Etická komise“) dne 1. dubna 2020 (číslo rozhodnutí KH 14-00- 2020).