Azithromycin tilføjet til hydrochloroquin hos patienter indlagt på intensiv behandling med COVID-19: Randomiseret kontrolleret forsøg (AZIQUINE-ICU)

Indledning Baggrund og mål. I begyndelsen af ​​2020 begyndte den nye coronavirus-sygdom (COVID-19) at sprede sig fra Asien til Europa og videre, hvilket tvang WHO til at erklære en global pandemi. Inficerede patienter afsmitter virussen i en median på 20 dage. Op til 10 % af COVID-19-smittede patienter udvikler en alvorlig form for sygdom, der kræver intensiv indlæggelse, og nogle af dem dør. SARS-Cov2 er indkapslet positiv streng RNA-virus, der bruger ACE-2 af type 2-pneumocytter som bindingssteder. Det er blevet antaget (Gattinoni 2020 ICM-redaktion), at initial hypoxæmi forårsaget af tab af primær skade på lungevaskulatur fører til hyperventilation og patienter selvforskyldt lungeskade, overvejende i lungeområder med øget stress og belastning. Til gengæld udvikler ARDS sig senere i løbet af sygdommen med et typisk restriktivt mønster af en stiv, våd og rekrutterbar lunge. På nuværende tidspunkt er der ingen evidensbaseret årsagsbehandling af SARS-CoV-2, og der er et brændende behov for randomiserede kontrollerede forsøg for at finde effektive terapeutiske strategier.

Forklaring af begrundelse: Chloroquin er blevet brugt til malariabehandling og kemoprofylakse, og hydroxychloroquin bruges til behandling af leddegigt, systemisk lupus erythematosus og porfyri. Begge lægemidler har in vitro-aktivitet mod SARS-CoV, SARS-CoV-2 og andre coronavirus, hvor hydroxychloroquin har relativt højere styrke mod SARS-CoV-2, der vides at være modtagelig in vitro for eksponering for hydrochloroquin. I øjeblikket er kliniske forsøg i gang for at teste klinisk effektivitet i præ- og post-eksponeringsprofylakse i SARS-CoV-2. I en meget citeret fransk ikke-randomiseret observationsundersøgelse af Gautret et. al., er en signifikant reduktion af virustransport blevet observeret hos patienter, der tilfældigt blev behandlet med Azithromycin ud over Hydrochloroquine som en del af indledende empirisk behandling af samfundserhvervet lungebetændelse. Azithromycin er et makrolidantibiotikum, som binder sig til 50S-underenheden af ​​det bakterielle ribosom og dermed hæmmer translation af mRNA. De positive-sense RNA-vira og faktisk alle gener defineret som positive-sense kan tilgås direkte af værtsribosomer for straks at danne proteiner, og virkningerne af Azithromycin på denne proces kendes ikke. Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige data om den kliniske effekt af Hydrochloroquine alene eller i kombination med Azithromycin, og det er sandsynligt, at enhver behandling, der påvirker virusreplikation, kun vil være effektiv, hvis den administreres tidligt, før åbenlys ARDS udvikler sig.

I lyset af dette udformede efterforskerne et forsøg, hvor en hypotese testes om, at tidlig administration af hydrochlorochin alene eller i kombination med azithromycin kan forhindre respiratorisk forringelse hos patienter indlagt på intensiv behandling på grund af hurtigt fremadskridende COVID-19-infektion.

Metoder Forsøgsdesign: Prospektivt, multicenter, randomiseret, pragmatisk, dobbeltblindt forsøg. Deltagere: Berettigelseskriterier for deltagere: Voksen (>18 år) inden for 24 timer efter indlæggelse på intensiv afdeling med påvist eller mistænkt COVID-19 infektion. Til formålet med denne undersøgelse er intensivafdeling defineret som en facilitet, der tillader kontinuerlig overvågning af vitale funktioner og iltadministration. Det forventes, at de fleste patienter vil have kendt rtPCR-test inden for 24 timer efter indlæggelse på hospitalet. Ikke desto mindre, hvis dette ikke er tilfældet (f. på grund af overbelastede laboratoriefaciliteter, mangel på forsyninger) er det muligt at randomisere en patient baseret på en stærk klinisk mistanke om SARS-Cov-2-infektion. I tilfælde af at COVID-19 ikke bekræftes i retrospekt, trækkes eksperimentel terapi tilbage, og forsøgspersonen trækkes tilbage fra "pr. protokol"-analyse af de primære og sekundære resultater, men forbliver i "intention-to-treat"-kohorte til analyse af sikkerhed . Eksklusionskriterier: symptomer på febril sygdom i ≥1 uge, graviditet, behandlingsbegrænsninger på plads eller døende patienter, allergi eller intolerance af enhver undersøgelsesbehandling, inkl. lange QT-syndromer, myasthenia gravis, allergier eller kendt mangel på glucose-6-phosphat dehydrogenase, deltagelse i et andet resultatbaseret interventionsstudie inden for de sidste 30 dage, patienter, der tager Hydrochloroquine til anden indikation end COVID-19.

Indstillinger og lokationer: Det centrale studiested er FNKV Universitetshospital Prag, opdateret liste over deltagende centre er anført i bilaget.

Indgreb: Standard for pleje. Alle patienter vil modtage den bedste understøttende behandling, som vil blive overvåget, men ikke protokolleret. Det erkendes, at standarden for pleje kan variere væsentligt mellem studiecentre, og det er grunden til, at randomisering er stratificeret. Behandlingsstandarden kan også ændre sig med tiden i løbet af undersøgelsen, for eksempel hvis der dukker nye beviser op og ændrer de avancerede behandlingsanbefalinger. Enhver sådan hændelse vil udløse et hastemøde i styregruppen, og der vil blive truffet beslutning om yderligere handling. REB og de regulerende myndigheder vil straks blive underrettet om den trufne beslutning.

Studiemedicin: Al undersøgelsesmedicin leveres som en venlig gave fra Zentiva, ltd. Ublindet studiefarmaceut vil tilberede 40 ml sterilt vandstudiemedicin i henhold til patientens tildeling i behandlingsarmen:

• Hydrochloroquinsulfat 200mg
• Azithromycin dihydrat 500mg
• Laktose 500mg (placebo)

Se vedlagte specifikationer for produktegenskaber. Medicinen vil blive indgivet i en dækket Jeannete-sprøjte i nasogastrisk sonde (til patienter, der ikke er i stand til at sluge) eller drikkes af et sort krus af patienter, der er i stand til det. I begge tilfælde vil der blive brugt mindst 50 ml vand til skylning. Behandlingsgruppefordelingen er som følger:

STUDIEGRUPPE HC-A Azithromycin Hydrochloroquine HC Lactose Hydrochloroquine C Lactose Lactose

Hver undersøgelsespatient vil få:

• Dag 1: Patienterne får to doser 400 mg Hydrochloroquine eller placebo i 12 timers interval og 500 mg Azithromycin eller placebo én gang i 24 timer (med den første dosis af hydrochloroquin eller placebo)
• Dage 2-5: Patienterne får to doser 200 mg Hydrochloroquine eller placebo i 12 timers interval 250 mg Azithromycin eller placebo én gang i 24 timer (med den første dosis hydrochloroquin eller placebo)

Justering af IP-administration til patienters synkeevne og GI-funktion:

I løbet af undersøgelsen vil 3 grupper af patienter blive tilmeldt. De, der er bevidste og i stand til at sluge, vil få undersøgelsesmedicin i sort krus til at sluge. Patienter, der ikke er i stand til at sluge med en nasogastrisk sonde på plads, vil blive givet IP via NG-røret rekonstitueret i sterilt vand og skyllet i henhold til lokale retningslinjer for NG-medicin. Administration af IP er midlertidigt udeladt hos patienter, der ikke er i stand til at synke, men uden NG-adgang eller ikke tolererer enteral indtagelse (såsom patienter i dybt chok). Så snart tilstanden, der forhindrer IP-administration, er elimineret, følger genoptagelse af undersøgelsesmedicin vejledningen for dag 1.

Resultater:

Primært resultat: Sammensat procentdel af patienter i live og ikke på end-of-life pathway, som er fri for mekanisk ventilation på dag 14.

Sekundære resultater:

Sammensat procentdel af patienter i live og ikke på end-of-life pathway, som er fri for mekanisk ventilation på dag 14 i undergruppen af ​​patienter uden behov for mekanisk ventilation ved baseline.

ICU-LOS D28 og D 90 dødelighed

Tertiære (udforskende) resultater:

Viral belastning ved D7 (antal virale RNA-kopier/ml blod), andel af patienter i live og rtPCR-negativ fra nasal podning ved D14, Forskel i FiO2-forhold og respiratorisk compliance mellem dag 0 og 7.

Ændringer i forsøgsresultater efter forsøgets påbegyndelse, med årsager: Ingen på nuværende tidspunkt Beregning af prøvestørrelse: Baseret på data fra Wuhan og Washington, hvor 67 % af patienterne var døde i løbet af 2 uger, og halvdelen af ​​de overlevende havde brug for langvarig mekanisk ventilation, den antagne forekomst af det primære resultat i kontrolgruppen (dvs. være i live og ude af ventilatoren om 2 uger) til at være 25 %. Undersøgelsen giver os 80 % chance for at opdage stigningen i det primære resultat til 50 % i en eller begge interventionsgrupper ved p.

Randomisering: Vil blive udført i blokke af 3 og stratificeret for studiecenter og alder (over eller ved/under 70 år). Electronic Case Record Form (eCRF) vil udføre randomisering ved hjælp af tilfældig sekvensscript i software R og genererer medicinkode. Begrundelse: Patientens alder er den mest effektive prædiktor for udfald, og stratificerende randomisering og stratificering mindsker tilfældigt sandsynligheden for, at behandlingsgrupper er af forskellig alder ved baseline. I analogi kan studiecentre variere i brugen af ​​ikke-protokollerede behandlinger, hvilket kan påvirke resultaterne.

Implementering:

Forud for igangsættelse af hvert center vil den centrale forskningskoordinator træne det lokale dedikerede studiepersonale i brugen af ​​e-CRF og andre undersøgelsesprocedurer. Medicinen vil blive leveret i forseglede nummererede æsker og opbevaret på intensivafdelinger. Overholdelse af regler og retningslinjer for god klinisk praksis er af største vigtighed på trods af alle udfordringerne under den nuværende pandemisituation. Ikke desto mindre er eCRF designet til at balancere den sikre gennemførelse af det kliniske forsøg og gennemførligheden af ​​rettidig dataindtastning under personalemangel og overbelastning. For at gøre det kan alle data, der ikke er væsentlige for sikkerheden, indlæses i retrospekt.

Indsamling af data om kointerventioner. Data om interventioner, som efterforskerne ved/mener påvirker overlevelse, vil blive overvåget og beskrevet. Dette omfatter samtidig antiviral antimikrobiel diagnose. Der vil også blive indsamlet data om, hvordan den respiratoriske prøve til rtPCR-diagnostik blev indsamlet (smear, endotracheal aspirat, bronchoalveolær lavage).

Statistiske metoder: Andel af patienter i live og uden mekanisk ventilation (primært resultat) mellem interventions- og kontrolgrupper vil blive beregnet ved hjælp af chi square test. P-værdi justeres for flere sammenligninger til p=0,017. Overlevelse og ICU/opholdslængde vil blive sammenlignet ved hjælp af Kaplan-Maiers kurver og eksplorative analyser min multi-level regression i R. Planen er at analysere det primære resultat separat hos patienter, der har behov for mekanisk ventilation ved baseline, fra dem, der ikke gør og hos patienter over eller under 70 år som a priori undergruppeanalyser.

Som nævnt ovenfor vil primære og sekundære resultater kun blive beregnet hos patienter med bekræftet COVID-19-infektion, som har modtaget mindst én dosis IP. Bivirkninger vil blive beregnet hos alle randomiserede patienter (intention-to-treat-analyse).

Etiske overvejelser Fordele og risici. Dette forsøg undersøger to lægemidler, der bliver brugt off label til at behandle patienter med svær COVID-19 med en balance mellem potentielle fordele og skader. Potentielle fordele inkluderer gode biologiske rationale og observationsdata for at tro, at en eller begge lægemidler kan forhindre progression af en sygdom, som førte til døden hos 67 % af patienterne i lignende tilstand som dem i denne undersøgelse. Mulige skader omfatter QT-forlængelse og resulterende livstruende arytmier eller retinopati, som kan resultere i blindhed. Efterforskerne mener, at klinisk ligevægt med hensyn til risiko/fordel for den enkelte patient retfærdiggør udførelsen af ​​denne RCT.

Procedure for informeret samtykke. Patienter med kapacitet til at træffe beslutninger vil blive bedt om at give skriftligt informeret samtykke (se bilag I) til denne protokol. Det forventes, at en betydelig del af de screenede patienter vil mangle kapaciteten til at give informeret samtykke på grund af ændret bevidsthed, åndedrætsbesvær eller sedation for at lette mekanisk ventilation. I denne situation vil politikken for udskudt samtykke blive anvendt i henhold til lokal lovgivning: uafhængig læge vil skriftligt bekræfte, at patienten mangler kapacitet og opfylder kriterierne. Derefter kontaktes patienten selv for at give samtykke, så snart de genvinder kapaciteten. De får mulighed for at fortsætte i undersøgelsen, at trække sig tilbage med tilladelse til at bruge de data, der er indsamlet indtil det tidspunkt, eller at trække sig fra undersøgelsen og anmode om sletning af alle indsamlede data. Patienternes pårørende spiller ingen formel rolle som stedfortrædende beslutningstager i henhold til den tjekkiske lovgiver. Ikke desto mindre vil familien blive informeret, når det er praktisk muligt, om deres pårørendes tilmelding til forsøget, og familien vil blive tilbudt en informationsfolder, der forklarer undersøgelsens karakter. Alle alvorlige uønskede hændelser, der mistænkes for at være relateret til undersøgelsesinterventioner, vil blive reposteret til Forskningsetisk Nævn og regulerende myndigheder i henhold til lokal lovgivning.

Stop regler. Alle SUSAR'er vil blive rapporteret til både REB og til styregruppen, som kan beslutte at stoppe forsøget af sikkerhedsmæssige årsager. Ud over sikkerheden er andre grunde til at stoppe forsøget:

1. Fremkomsten af ​​nye data (f.eks. offentliggørelse af resultaterne af en stor RCT), der kan føre til fortsættelse af forsøget uetisk. Dette kan skyldes sikkerhedsproblemer hos placebogruppen (hvis stærk klinisk fordel er bevist af andre forsøg) eller en af ​​interventionsgrupperne (f.eks. hvis skade er rapporteret af andre forsøg). Denne regel gælder også for opståen af ​​en ny behandling.

2. Efter interimanalyse: Styregruppen vil gennemgå de primære resultater og opsummeringen af ​​bivirkninger i alle 3 grupper (mærket som A, B, C), mens den stadig er blind for tildeling af behandling. Behandlingen kan stoppes, hvis følgende kriterier er opfyldt:

   1. Der er en signifikant forskel på det primære resultat på s
   2. Forgæves: Forgæveskriteriet er ikke bindende for styregruppen. Baseret på tilgængelige data beregner undersøgelsens statistiker sandsynligheden for at kunne bevise nulhypotesen med opnåelse af måltallet for forsøgspersoner og sandsynligheden for type II fejl ved at stoppe forsøget før tid.
   3. Sikkerhed: Hvis antallet af uønskede hændelser i en eller flere behandlingsgrupper findes ujævnt eller uacceptabelt højt.

Replikering af nøgleaspekter af forsøgsmetoder og adfærd. Forsøget er designet til at være fuldt reproducerbart i større internationale multicenterforsøg.

Sponsorernes rolle Dette er forsøgsinitieret forsøg, som er godkendt af Czech Society of Anesthesia and Intensive Care. Den vigtigste ressource for undersøgelsen er ulønnet frivilligt arbejde fra alt personale, der udfører undersøgelsen, som besluttede at gøre det i tider med verdensomspændende pandemisk krise. En del af ressourcerne blev indsamlet fra frivillige donorer i en crowdfunding-kampagne udført af medicinstuderendes forening. Farmaceutisk virksomhed Zentiva, ltd. blev kontaktet af efterforskere og indvilligede i at give undersøgelsesmedicin uden omkostninger; den har dog heller ikke haft nogen rolle i undersøgelsesdesign; indsamling, styring, analyse og fortolkning af data; skrivning af rapporten; eller beslutningen om at indsende rapporten til offentliggørelse.

Formidling af resultater: Efterforskerne vil indsende hovedresultaterne af forsøget i et peer-reviewet tidsskrift med åben adgang inden for 3 måneder efter, at 240. forsøgsperson har gennemført det 90-dages opfølgningsbesøg, som forventes at finde sted i 4. kvartal af 2021. Efterforskerne vil gøre fuldt afidentificerede rådata på rekordniveau tilgængelige i en offentlig database.

Prøvestatus: IKKE REKRUTTERER ENDNU (pr. 1. april 2020)

Erklæringer:

Forsøgsdesignet er i overensstemmelse med Helsinky-erklæringen, og protokollen, plejerapportformularen og formularerne til informeret samtykke blev gennemgået og godkendt af FNKV Universitetshospitals Forskningsetiske Komité ("Etisk Komité") den 1. april 2020 (beslutningsnummer KH 14-00- 2020).