COVID-19 の疑い例または確定例における透析可能白血球抽出物の臨床効果 (FUTURE-T) (FUTURE-T)

透析可能な白血球抽出物 (DLE) (トランスフェロン オーラル®) は、ヒト白血球から得られた透析抽出物です。 その有効成分は、透析 (12 kDa) とそれに続く溶解した白血球および血小板濃縮物の限外濾過 (10 kDa) から得られる低分子量ペプチドの複雑な混合物です。 この製品は、メキシコ (MX/a/2011/013852)、米国 (US9328152B2) で特許取得済みの方法を使用して、国立工科大学 (IPN) の Nacional School of Biological Sciences (ENCB) の Laboratory of Scientific Research (Pharma-FT) によって製造されています。 )、EU (EPA-126128)、カナダ (2860260)、ペルー (000969-2014/DIN)、コロンビア (14138326)。

DLE は複合薬であり、有効成分は複数のペプチド単位です。 したがって、DLE を完全に特徴付けることができず、そのすべてのコンポーネント (ペプチド多分散性) の全体的な挙動を説明できる分析技術の適用が必要です。

2 つの直交技術は、DLE のペプチド成分の分子量を、ポリマー マトリックスを介した移動に基づいて決定するために使用されています。 １０ｋＤａの分子量は、変性条件下でのポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって決定され、１５ｋＤａ未満の分子量は、分子排除クロマトグラフィーによって決定された。

DLE のペプチド性は、アミノグラム法を使用して実証されています。 このメソッドには、逆相クロマトグラフィー (RP-UPLC) を使用してアミノ酸標準の保持時間に基づいて誘導体化および同定される遊離アミノ酸が得られるまで、ペプチド成分の酸性加水分解が含まれます。 さらに、この薬物のペプチドは、UV に結合された RP-UPLC によって非常に可溶性であることが確認されましたが、RP-UPLC に結合された質量分析では、一貫したイオン化パターンが示されました。

この研究に関連する非臨床および臨床研究。 実験的に、ウイルス感染のマウスモデルでは、DLE の投与は IFN の増加を伴う TNF および IL-6 の血清濃度の減少を示しました。 ヒトでは、気道感染症の 90 ～ 95% がウイルスの病因によるものです。 呼吸器疾患に関与する一般的なウイルスは、ライノウイルス (約 50%)、コロナウイルス (約 10%)、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、およびパラインフルエンザウイルス (一般的に合計すると 10% から 15%)、ヒトメタニューモウイルス (< 5％）。 DLE が呼吸器感染症に治療効果をもたらす可能性があるという最初の証拠は、標準治療に加えて DLE を受けたアレルギー性鼻炎の一連の症例 (大人 36 人、子供 63 人) の分析から生じました。 大人の 11% と子供の 25.4% が呼吸器感染症の頻度の減少を報告しました。 同様に、アジュバント療法として DLE による治療を受けた持続性中等度喘息の成人 70 人と小児 54 人の一連の研究では、成人の 44% と小児の 31% が、アレルギーの改善に加えて、呼吸器感染症の頻度の減少を報告しました。症状。 52 人の個人を対象とした研究では、DLE の有効性は、感染症状の重症度と頻度を減らすことによって評価されました。 その研究では、小児患者の感染性呼吸器症状の頻度と重症度の減少 (77.1%) が示されました。 対照的に、成人の 82.4% は、感染性呼吸器症状の頻度を減らしたり、重症度を軽減したりします。 DLE を標準治療に追加した小児敗血症患者の臨床経過観察では、C 反応性タンパク質レベルの低下、入院後 72 時間での好中球数の減少、および 30% の生存率の増加が認められました。報告。

SARS-CoV-2 は、制御されていない調節不全の炎症活動により重大な肺損傷を誘発するため、免疫調節薬が治療法として提案されています。 DLE に関連する調査結果は、顕著な炎症性要素を伴う感染性呼吸器疾患の潜在的な治療ツールとしての免疫調節能力をサポートしています。

主な目標。 急性呼吸器感染症の徴候と症状を軽減することにより、対症療法の補助としての DLE の有効性に関する情報を生成する (COVID-19 の疑いのある/確認された症例)。

二次的な目標。

1. 臨床的悪化と呼吸警報データを評価する。
2. 臨床症状の持続期間を評価する。
3. サイトカインの変化を調査するには
4. 急性呼吸器感染症の対症療法の補助としての DLE の安全性に関するデータを取得すること (COVID-19 の疑いのある/確認された症例)。
5. 急性呼吸器疾患 (COVID-19 の疑いがある/確認された症例) の重症度を評価するためのコンティンジェンシー スケール (CS) を検証するための情報を生成します。

仮説。 対症療法に DLE を追加すると、急性呼吸器感染症の徴候と症状が軽減されます。

募集方法は電子的に行います。

急性呼吸器感染症は、COVID-19 疾患が重篤でない症例と重篤な症例に分けられているメキシコの臨床ガイドラインに従って、その臨床症状に従って分類されます。 患者の臨床評価は、この研究用に設計された CS によって評価され、3 つの主要項目がマイナー項目に細分されます (それぞれの範囲 0 から 4)。

一般的な症状: 発熱、頭痛 上気道呼吸器症状: くしゃみ、鼻づまり、鼻水 下気道呼吸器症状: 咳、呼吸困難、胸部の痛みまたは圧迫感。

統計。 4 つの集団が分析のために考慮されます: 研究または完全な分析セット (FAS) 内の無作為化された個人、安全集団 (SP)、治療意図 (ITT) の集団、およびプロトコルごとの集団 (PP)。

FAS 集団は、研究に無作為に割り付けられたすべての個人で構成されます (乱数が割り当てられます)。 ITT集団は、無作為化され、治験薬を少なくとも1回投与され、ベースライン評価後に一次または二次エンドポイントの評価が少なくとも1回行われたすべての患者で構成されます。 治療の意図の原則に従い、無作為化中に割り当てられた治療に従って患者が分析されます。 SPは、少なくとも1回の治験薬投与を受け、ベースライン評価後に少なくとも1回の安全性評価を受けたすべての患者で構成されます。 患者は、受けた治療に従って分析されます。 明確な注意として、患者に有害事象がないという声明は、安全性評価を構成します。 PP は、すべての訪問を完了し、一次有効性変数を正確に評価し、重大なプロトコル違反を含まない ITT 集団のすべての患者で構成されます。

統計的方法。 無作為化されたすべての患者の人口統計データ、病歴、および主要なベースライン有効性変数は、質的変数の表（数とパーセンテージ）で治療グループごとに要約されます。また、量的変数の治療グループごとの平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を含む表。 ベースライン訪問時のグループの比較は、質的変数のカイ二乗検定と量的変数の2サンプルスチューデントt検定を使用して分析されます（p値は説明目的でのみ提供されます）。 さらに、病歴、併用薬、併存症を頻度表でまとめます。

一次結果。 有効性の主な結果は、ITT集団における治療終了時または早期終了時のCSのスコアの測定です。 中止、治療の中止、または試験からの離脱を行う患者の場合、繰り越された最後の観察結果の帰属のアルゴリズム (LOCF) が適用されます。 一次分析は、ITT 母集団を使用して実行されます。 この分析は、結果の堅牢性を評価するために PP 母集団でも実行されます。 一次結果は、治療グループ、ベースライン値、およびセンターを含む共分散モデルで分析されます。

主な目的の探索的仮説は、以下に説明する優位性仮説アプローチの下で、治療終了時の CS スコアの減少に違いがあるかどうかを立証することです。

Ho: μプラセボ - μDLE>0 Ha: μプラセボ - μDLE<0

µPlacebo-µDLE の差の両側 95% 信頼区間の上限が 0 未満である場合、対症療法/プラセボ治療に対する対症療法の補助としての DLE 追加の優位性が確立されます。

副次的な結果。 呼吸警報データの出現は研究グループで識別され、グループごとに警報データを提示した患者の割合を示す頻度チャートで結果を提示します。 カイ二乗検定を使用して分析されます。 臨床症状の持続期間は、CS に記載されている徴候や症状の日数に相当します。 記述統計は、各治療グループで実行されます。スチューデントの t 検定を使用して比較が行われます。 免疫学的変化は、総白血球数、総リンパ球、ESR、および CRP、プロカルシトニン、D-ダイマー、フェリチン、CK、ミオグロビン、IL-6、TNF、インターフェロン、およびウイルスに対する特異的抗体の血清濃度の変化として定義されます。 記述統計は、治療グループ対訪問、および治療中に値の正規化を示す患者の割合によって提示されます。

サンプルサイズ。 COVID-19による急性呼吸器感染症の場合の治験薬の有効性に関する情報が不足しているため、サンプルサイズの統計計算は適用されません. ただし、記述的な演習として、COVID-19 パンデミックによる現在の不測の事態を考慮して、この研究用に特別に設計された CS に基づいて、この研究でサンプルサイズの推定が提案されています。 コンティンジェンシー スコアの範囲は 0 から 32 で、研究集団が重症でない患者であることを考慮すると、スコア平均は 4 の標準偏差で 16 ポイントのオーダーに対応します。正規分布の連続変数。

サンプル サイズの計算手順は、2 つのグループ (DLE 対プラセボ) で並行して行われる優越性デザインの Julious 2004/FARTSSIE22 式によるものです。 次の値によると:

a.タイプ I エラー: 0.05 (5%); b. タイプ II エラー: 0.2 (20%)。 検出力: 1-b: 0.8 (80%) 提案された標準偏差: 4 グループ間で検出する差異: 1 グループ間のサンプル サイズの関係: 1:1 (バランス) 計算されたサンプル サイズは、グループあたり 253 です。 研究または治療からの離脱を相殺するために、追加の 10% (q) が含まれます。したがって、562 人の患者 (nt) 281 は、仮説検定の推定患者数を得るために、治療によって無作為化されます。 nt=n/1-q =506/0.9=562

欠損データを説明する手順。 一度に測定された変数の欠損データは代用できず、その個人を分析に含めることはできません。 複数回測定されたデータの場合、データが欠落している場合は、ベースライン後に測定された最後の値が考慮されます。 (LOCF)

統計計画からの逸脱を報告する手順。 元の統計計画からの逸脱がある場合、これらは最終レポートで説明され、正当化されます。

分析に含める個人の選択。 ITTの最大値の下で治験薬の少なくとも1回の投与を受けた無作為化されたすべての個人が分析に含まれます。

情報へのアクセス。 研究は特定の担当者によって監視されます。内部および外部の検査および監査が許可および促進され、研究者の機密性を維持しながら情報へのアクセスが可能になります。