COVID-19(FUTURE-T) 의심 또는 확진 사례에서 투석성 백혈구 추출물의 임상적 효과 (FUTURE-T)

투석 가능한 백혈구 추출물(DLE)(Transferon oral®)은 인간 백혈구에서 얻은 투석 추출물입니다. 그 활성 성분은 투석(12kDa)과 용해된 백혈구 및 혈소판 농축액의 한외여과(10kDa)에서 얻은 저분자량 펩타이드의 복잡한 혼합물입니다. 이 제품은 멕시코(MX/a/2011/013852), 미국(US9328152B2)의 특허받은 방법을 사용하여 국립 폴리테크닉 연구소(IPN)의 국립생물과학대학(ENCB)의 과학 연구 실험실(Pharma-FT)에서 제조되었습니다. ), EU(EPA-126128), 캐나다(2860260), 페루(000969-2014/DIN) 및 콜롬비아(14138326).

DLE는 복합 약물이며 활성 원리는 다중 펩티드 단위입니다. 따라서 DLE는 완전히 특성화할 수 없으며 모든 구성 요소(펩티드 다분산성)의 전반적인 동작을 설명할 수 있는 분석 기술의 적용이 필요합니다.

폴리머 매트릭스를 통한 이동을 기반으로 DLE의 펩타이드 성분의 분자량을 결정하기 위해 두 가지 직교 기술이 사용되었습니다. 10 kDa의 분자량은 변성 조건(SDS-PAGE) 하에서 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 측정된 반면, 15 kDa 미만의 분자량은 분자 배제 크로마토그래피에 의해 측정되었습니다.

DLE의 펩티드 특성은 아미노그램 방법을 사용하여 입증되었습니다. 이 방법은 역상 크로마토그래피(RP-UPLC)를 사용하여 아미노산 표준의 머무름 시간을 기준으로 유도체화되고 식별되는 유리 아미노산이 얻어질 때까지 펩티드 ​​성분의 산성 가수분해를 포함합니다. 또한, 이 약물의 펩타이드는 UV에 결합된 RP-UPLC에 의해 가용성이 높은 것으로 확인되었으며, RP-UPLC에 결합된 질량 분석법은 일관된 이온화 패턴을 나타냈습니다.

이 연구와 관련된 비임상 및 임상 연구. 실험적으로 바이러스 감염 쥐 모델에서 DLE의 투여는 IFN의 증가와 함께 TNF 및 IL-6에 대한 혈청 농도의 감소를 보여주었습니다. 인간의 경우 바이러스성 병인이 호흡기 감염 사례의 90-95%를 차지합니다. 호흡기 질환과 관련된 일반적인 바이러스는 라이노바이러스(~50%), 코로나바이러스(~10%), 아데노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스(일반적으로 10%에서 15% 사이), 인간 메타뉴모바이러스(< 5%). DLE가 호흡기 감염에 치료 효과가 있을 수 있다는 첫 번째 증거는 표준 치료 외에 DLE를 받은 알레르기성 비염이 있는 일련의 사례(성인 36명 및 어린이 63명)의 분석에서 나타났습니다. 성인의 11%와 어린이의 25.4%가 호흡기 감염 빈도가 감소했다고 보고했습니다. 유사하게 DLE를 보조 요법으로 받은 지속성 중등도 천식 환자 70명과 어린이 54명에서 성인의 44%와 어린이의 31%가 알레르기 증상의 개선 외에도 호흡기 감염 빈도가 감소했다고 보고했습니다. 증상. 52명의 개인을 대상으로 한 연구에서 감염 증상의 심각성과 빈도를 줄임으로써 DLE의 효과를 평가했습니다. 그 연구는 소아 환자에서 감염성 호흡기 증상(77.1%)의 빈도와 중증도가 감소했음을 보여주었습니다. 이에 비해 성인의 82.4%는 감염성 호흡기 증상의 빈도 및/또는 중증도를 감소시킵니다. DLE가 표준 치료에 추가된 소아 패혈증 환자의 임상 추적에서 C 반응성 단백질 수준의 감소, 입원 후 72시간에 호중구 수의 감소 및 30%의 생존율 증가는 보고했다.

SARS-CoV-2는 제어되지 않고 조절되지 않는 염증 활동으로 인해 심각한 폐 손상을 유발하므로 면역 조절 약물이 치료법으로 제안되었습니다. DLE와 관련된 연구 결과는 두드러진 염증 성분을 가진 감염성 호흡기 질환의 잠재적인 치료 도구로서 DLE의 면역 조절 능력을 뒷받침합니다.

기본 목표. 급성 호흡기 감염(COVID-19 의심/확진 사례)의 징후 및 증상을 줄임으로써 증상 치료에 도움이 되는 DLE의 효능에 대한 정보를 생성합니다.

보조 목표.

1. 임상 악화 및 호흡 경보 데이터를 평가합니다.
2. 임상 증상의 지속 기간을 평가합니다.
3. 사이토카인 변화를 탐색하려면
4. 급성 호흡기 감염(COVID-19 의심/확진 사례)의 증상 치료에 도움이 되는 DLE의 안전성에 대한 데이터를 얻기 위해.
5. 급성 호흡기 질환(COVID-19의 의심/확진 사례)의 중증도를 평가하기 위해 비상 척도(CS)를 검증하기 위한 정보를 생성합니다.

가설. 증상 치료에 DLE를 추가하면 급성 호흡기 감염의 징후와 증상이 감소합니다.

채용 방식은 전자적으로 이루어집니다.

급성 호흡기 감염은 COVID-19 질병을 경증과 중증으로 나눈 멕시코 임상 지침에 따라 임상 증상에 따라 분류됩니다. 환자의 임상적 평가는 이 연구를 위해 설계된 CS에 의해 평가될 것이며, 사소한 항목으로 세분화된 3개의 주요 항목을 포함합니다(각각 0에서 4까지의 범위).

일반 증상: 발열, 두통 상부기도 호흡기 증상: 재채기, 코막힘, 콧물 하부 기도 호흡기 증상: 기침, 호흡곤란, 가슴이 답답하거나 답답한 느낌.

통계. 4개의 모집단이 분석을 위해 고려될 것입니다: 연구 또는 전체 분석 세트(FAS), 안전 모집단(SP), ITT(intention-to-treat) 모집단 및 프로토콜당 모집단(PP)의 무작위 개인.

FAS 모집단은 연구에 무작위로 배정된 모든 개인으로 구성됩니다(임의 번호가 할당됨). ITT 모집단은 무작위 배정되고, 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받고, 기준선 평가 후 1차 또는 2차 종점에 대한 평가를 1회 이상 받은 모든 환자로 구성됩니다. 치료 의도 원칙에 따라 환자는 무작위 배정 시 할당된 치료에 따라 분석됩니다. SP는 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받았고 기준선 평가 후 최소 1회 안전성 평가를 받은 모든 환자로 구성됩니다. 환자들은 그들이 받은 치료에 따라 분석될 것입니다. 명확하게 설명하자면, 환자에게 부작용이 없다는 진술은 안전성 평가를 구성합니다. PP는 모든 방문을 완료하고 1차 유효성 변수를 정확하게 평가하고 중대한 프로토콜 위반을 포함하지 않는 ITT 모집단의 모든 환자로 구성됩니다.

통계적 방법. 모든 무작위 환자에 대한 인구통계학적 데이터, 임상 이력 및 주요 기본 효능 변수는 정성적 변수에 대한 표(숫자 및 백분율)의 치료 그룹별로 요약됩니다. 및 정량적 변수에 대한 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 포함하는 표에서 처리 그룹별로. 기준선 방문에서 그룹 비교는 정성적 변수에 대한 카이 제곱 테스트 및 정량적 변수에 대한 2-샘플 스튜던트 t-테스트를 ​​사용하여 분석됩니다(p-값은 설명 목적으로만 제공됨). 또한 병력, 병용 약물, 동반 질환은 빈도표를 사용하여 요약됩니다.

기본 결과. 효능의 주요 결과는 ITT 모집단에서 치료 종료 또는 조기 종료 시 CS 점수의 측정일 것입니다. 이월된 마지막 관찰(LOCF)의 전가 알고리즘은 환자가 치료를 중단하거나 연구를 중단하는 경우에 적용될 것입니다. 1차 분석은 ITT 모집단을 사용하여 수행됩니다. 이 분석은 결과의 견고성을 평가하기 위해 PP 모집단에서도 수행됩니다. 1차 결과는 치료 그룹, 기준선 값 및 센터를 포함하는 공분산 모델로 분석됩니다.

1차 목적의 탐색적 가설은 아래에 설명된 우월성 가설 접근법 하에서 치료 종료 시 CS 점수 감소에 차이가 있을 수 있는지 여부를 확립하는 것입니다.

Ho: μ위약 - μDLE>0 Ha: μ위약 - μDLE<0

μPlacebo-μDLE 차이에 대한 양측 95% 신뢰 구간의 상한이 0 미만인 경우 대증/위약 치료에 비해 대증 치료에 대한 보조로서 DLE 추가의 가능한 우월성이 확립됩니다.

이차 결과. 호흡 경보 데이터의 출현은 연구 그룹에서 식별되며 그룹별로 경보 데이터를 제시한 환자의 비율과 함께 빈도 차트로 결과를 제시합니다. 카이제곱 검정을 사용하여 분석합니다. 임상 징후의 지속 기간은 CS에 기술된 징후 및 증상이 있는 일수에 해당합니다. 기술 통계는 각 치료 그룹에서 수행됩니다. 비교는 스튜던트 t-테스트를 ​​사용하여 이루어집니다. 면역학적 변화는 총 백혈구 수, 총 림프구, ESR, CRP, 프로칼시토닌, D-dimer, 페리틴, CK, 미오글로빈, IL-6, TNF, 인터페론 및 바이러스에 대한 특정 항체의 혈청 농도의 변화로 정의됩니다. 기술적인 통계는 치료 그룹 대 방문, 및 치료 동안 값의 정규화를 나타내는 환자의 비율에 의해 제시될 것이다.

표본의 크기. COVID-19 급성 호흡기 감염의 경우 연구 약물의 효능에 대한 정보가 부족하여 표본 크기의 통계적 계산이 적용되지 않습니다. 그러나 설명 연습으로 COVID-19 대유행의 현재 우발 상황을 고려할 때 본 연구를 위해 특별히 설계된 CS를 기반으로 본 연구에서 샘플 크기 추정을 제안합니다. 우발성 점수 범위는 0에서 32까지이며 연구 모집단이 중증이 아닌 환자임을 고려하면 점수 평균은 표준 편차 4에서 16점 정도에 해당합니다. 정규 분포를 갖는 연속 변수.

샘플 크기 계산 절차는 두 그룹(DLE 대 위약)과 병렬로 우월성 디자인에 대한 Julious 2004/FARTSSIE22 방정식을 사용합니다. 다음 값에 따라:

ㅏ. 제1종 오류: 0.05(5%); 비. 제2종 오류: 0.2(20%). 검정력: 1-b: 0.8(80%) 제안된 표준 편차: 4 그룹 간 감지 차이: 1 그룹 간 샘플 크기 관계: 1:1(균형) 계산된 샘플 크기는 그룹당 253입니다. 추가 10%(q)는 연구 또는 치료에서 철회를 상쇄하기 위해 포함될 것입니다. 따라서 562명의 환자(nt) 281는 가설 검정을 위한 예상 환자 수를 갖기 위해 치료별로 무작위 배정됩니다. nt=n/1-q =506/0.9=562

누락된 데이터를 설명하는 절차. 한 번에 측정된 변수에 대한 누락된 데이터는 대체할 수 없으며 해당 개인을 분석에 포함할 수 없습니다. 1회 이상 측정된 데이터의 경우 누락된 데이터의 경우 기준선 이후 마지막으로 측정된 값을 고려합니다. (LOCF)

통계 계획의 편차를 보고하는 절차. 원래 통계 계획과 편차가 있는 경우 최종 보고서에 설명되고 정당화됩니다.

분석에 포함될 개인의 선택. ITT의 원칙에 따라 최소 1회 용량의 연구 제품을 투여받은 모든 무작위 개인이 분석에 포함됩니다.

정보에 대한 액세스. 연구는 특정 직원에 의해 모니터링됩니다. 내부 및 외부 검사 및 감사가 허용되고 촉진되어 연구 개인의 기밀을 유지하면서 정보에 액세스할 수 있습니다.