薬物使用障害に対する神経調節と認知トレーニング

物質使用障害の再発性は、治療を成功させるための大きな障害となっています。 治療を受けた患者の約 70% が 1 年以内に再発します。 治療結果を改善するために、再発脆弱性の根底にある脳バイオマーカーを標的とした新たな介入は、この重大な公衆衛生問題を軽減する上で大きな期待を持っています。

予備データ: 安静時の機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) を使用して、長期の禁欲をサポートする脳のバイオマーカーを特定しました。 我々の横断的および縦断的調査結果は、特に NAcc と DLPFC の間の高い FC が、禁酒をサポートする潜在的な脳バイオマーカーであるという証拠を提供します。 長期禁酒アルコール依存症者（7 年間の禁酒）は、対照と比較した場合、NAcc と DLPFC の間の安静時 FC が高くなります。 短期禁欲者（11週間の禁欲者）は中間のFC（長期禁酒者より低く、対照者より高い）を有する（Camchong、Stenger、およびFein、2013b、2013c）。 さらに、11週間の禁欲におけるNAccとDLPFCの間のFCの低下は、その後の再発の予測因子となり得る(74%の精度)(Camchong, Stenger, & Fein, 2013a)。 さらに、覚醒剤使用障害患者の禁欲5週間目と13週間目のNAccの安静時FCを調査したパイロット縦断FC研究では、その後の再発者ではNAccとDLPFCの間のFCが5週間から13週間の禁欲で減少する一方、増加することが判明した。その後の棄権者の増加 (Camchong et al., 2014)。 上記に基づいて、我々は、長期禁欲は報酬よりも適切な実行機能を媒介する代償機構（DLPFC-NAcc FCによって媒介される）によってサポートされており、これは介入の標的となり得る潜在的な脳バイオマーカーであると考えている。 これらの発見は、この脳バイオマーカーを調節して患者の禁欲を維持する能力を高めることができるかどうかを探求する説得力のある事例を提供する。 上記の文献に基づいて、覚醒剤使用障害とアルコール使用障害の両方において、DLPFCとNAccの間のFCを増加させるために使用できる非侵襲的方法を調査する必要がある。 米国では覚せい剤の使用とアルコールの使用が非常に一般的であり、どちらも社会への負担が大きいため、現在のプロトコルではアルコールと覚せい剤の使用障害を持つ人の両方を採用する予定です。

既存の文献: 実行機能、つまり不適応行動を変える能力は、NAcc への DLPFC 入力に依存します (Gruber、Hussain、および O'Donnell、2009)。 DLPFC は、目標指向行動を導くグルタミン酸作動性投影を通じて報酬表現を NAcc に送信します (Ballard & Knutson、2009)。 必要なときに DLPFC が活性化しない場合、これは物質使用障害でよく見られる現象で、NAcc コアの標的ニューロンが適切な結果を選択するために必要な重要な情報を受け取らず、後天的な不適応反応パターンが持続する原因となります（例: 薬物摂取）（Gruber et al.、2009）。 DLPFCとNAccの間のより高いFCは、被験者が魅力的な実行機能タスクを実行している間にDLPFCを刺激することによって達成され得る。 経頭蓋直流刺激 (tDCS) は、脳の接続を調整できる非侵襲的な脳刺激技術です。 DLPFC 刺激は NAcc への入力を増加させて目標指向行動の適切な選択を促進する可能性があり、物質使用障害を持つ個人の渇望も減少させる可能性があります (Boggio et al., 2008)。 遺伝学と治療反応：治療反応のばらつきの原因は、ベースラインの遺伝子プロファイルにおける参加者間の違いや、治療期間中のエピジェネティックな変化に起因する可能性があります。 遺伝子多型、特に神経可塑性に重要な遺伝子の遺伝子多型は、遺伝子 BDNF で実証されているように (Antal et al., 2010; Fritsch et al., 2010)、tDCS の効果の根底にある神経可塑性変化を媒介する可能性もあります (Chhabra et al., 2016)。 ）。 私たちの研究の主要な要素、つまりアルコール使用障害における治療反応やtDCSの生理学的影響に対するこれらの遺伝的影響を考慮して、参加者から遺伝子サンプルを収集して、遺伝的またはエピジェネティックな変異が認知訓練およびtDCS介入に対する反応に影響を与える可能性があるかどうかを判断します。 。 この情報は、将来、より個人に合わせた治療プロトコルの開発に役立つ可能性があります。 これは二次的な目的であるため、参加者には同意書で遺伝子サンプリング手順に参加するか参加しないかの選択肢が与えられます。

主要エンドポイント/イベント/結果: 二重盲検ランダム化デザインでは、依存症治療施設から募集された禁酒者 (3 週間禁欲) の 80 名、アルコール使用障害 (AUD) の患者 40 名、および覚せい剤使用障害 (SUD) の患者 40 名が 10 回のセッションを受けます。 (i) PFC への経頭蓋直流刺激 (tDCS) または (ii) 偽 tDCS のいずれか。 すべての被験者は、NAcc-PFC 脳回路の関与を準備するために、各 tDCS 介入 (積極的または偽) 中に実行機能タスクを実行します。 私たちは、追加の 5 回の治療セッション (10 対 5) により転帰が改善され、より大きな効果が得られる可能性があることを示す未発表の予備データを持っています。 フォローアップ面接は介入中止後 4 か月まで毎月実施され (正確な時点は参加者の対応状況に応じて)、再発状況を質問します。 治療効果は治療後最大6か月持続すると考える理由があるため、フォローアップ訪問を4か月まで延長しています。 治療効果の持続性を証明するには、結果を 4 か月まで追跡する必要があります。 従属変数は、(i) 介入前後の認知能力の変化、および (ii) 研究参加後の再発状態となります。 具体的な目的は、介入が (A1) SUD および AUD 患者において実行可能かつ安全であるかどうか、(A2) 認知能力の変化を誘発するかどうか、(A3) 研究完了後数か月の再発状態に関連しているかどうかを判断することです。 4 番目の探索的目的は、遺伝的変異、エピジェネティックな変化と (A2-3) の間の関係を調べることです。

実現可能性 (A1) を評価するために、引き出しと保持のポリシーについてはセクション 12.0 で説明します。 安全性 (A1) を評価するには、治療副作用アンケートを使用して介入の副作用を記録します。 私たちの以前のアルコール tDCS 研究と他の研究グループの研究に基づいて、介入は実行可能で安全であるという仮説を立てています。

認知能力の変化 (A2) を評価するために、介入前から介入後までの認知能力の変化を、アクティブな tDCS グループと偽のグループの間で比較します。 我々は、アクティブな tDCS グループは偽グループよりも認知能力が大幅に向上すると仮説を立てています。

毎月のすべてのフォローアップ訪問で再発の状態を評価するために、各フォローアップでタイムラインフォローバック（Sobell and Sobell 1996）、アンケート、および唾液/尿サンプルを実施します。 私たちのアルコールパイロット研究と他の依存症におけるtDCSの影響に関する文献（Lupi et al. 2017; Batista et al. 2015）に基づいて、アクティブtDCSグループは偽グループよりも再発率が低く、禁欲期間が長いという仮説を立てています。 。

二次エンドポイント/イベント/結果: 認知トレーニングの一般化と持続性を判断するために、患者は介入前、介入後、および月 2 回のフォローアップ訪問時に次のタスクを完了するように求められます。トレーニングの汎化効果と持続効果を調べるため: D-KEFS トレイルメイキングテスト、D-KEFS 言語流暢さ、D-KEFS カラーワード、ディジットスパン (WAIS)、およびディジットシンボル (WAIS)。