Neuromodulation und kognitives Training bei Substanzgebrauchsstörungen

Der rezidivierende Charakter einer Substanzgebrauchsstörung ist ein großes Hindernis für eine erfolgreiche Behandlung. Etwa 70 % derjenigen, die sich in Behandlung begeben, erleiden innerhalb eines Jahres einen Rückfall. Um das Behandlungsergebnis zu verbessern, sind neue Interventionen, die auf die zugrunde liegenden Gehirnbiomarker der Rückfallanfälligkeit abzielen, vielversprechend, um dieses kritische Problem der öffentlichen Gesundheit zu reduzieren.

Vorläufige Daten: Mithilfe der funktionellen Ruhe-Magnetresonanztomographie (fMRT) haben wir Gehirnbiomarker identifiziert, die eine langfristige Abstinenz unterstützen. Unsere Querschnitts- und Längsschnittergebnisse liefern Belege dafür, dass ein höherer FC, insbesondere zwischen NAcc und DLPFC, ein potenzieller Gehirnbiomarker ist, der Abstinenz unterstützt. Langzeitabstinente Alkoholiker (7 Jahre Abstinenz) haben im Vergleich zu Kontrollpersonen einen höheren Ruhe-FC zwischen NAcc und DLPFC. Kurzzeitabstinente Alkoholiker (11 Wochen Abstinenz) haben einen mittleren FC (niedriger als langfristig abstinente Alkoholiker und höher als Kontrollpersonen) (Camchong, Stenger & Fein, 2013b, 2013c). Darüber hinaus kann ein niedrigerer FC zwischen NAcc und DLPFC nach 11 Wochen Abstinenz ein Prädiktor für einen späteren Rückfall sein (mit einer Genauigkeit von 74 %) (Camchong, Stenger & Fein, 2013a). Darüber hinaus haben wir in einer longitudinalen FC-Pilotstudie, in der der ruhende FC von NAcc nach 5 und 13 Wochen Abstinenz bei Personen mit Stimulanzienkonsumstörung untersucht wurde, festgestellt, dass der FC zwischen NAcc und DLPFC bei nachfolgenden Rückfällen von 5 auf 13 Wochen Abstinenz abnahm, während er zunahm bei nachfolgenden Abstinenzlern (Camchong et al., 2014). Basierend auf dem oben Gesagten glauben wir, dass langfristige Abstinenz durch einen Kompensationsmechanismus unterstützt wird, der die ordnungsgemäße exekutive Funktion über die Belohnung vermittelt (vermittelt durch DLPFC-NAcc FC), einem potenziellen Biomarker des Gehirns, der ein Interventionsziel sein könnte. Diese Ergebnisse liefern überzeugende Argumente für die Untersuchung, ob dieser Gehirnbiomarker moduliert werden kann, um die Fähigkeit von Patienten, abstinent zu bleiben, zu verbessern. Basierend auf der oben genannten Literatur besteht ein Bedarf an der Untersuchung nicht-invasiver Methoden, die zur Erhöhung des FC zwischen DLPFC und NAcc sowohl bei Stimulanzienkonsumstörungen als auch bei Alkoholkonsumstörungen eingesetzt werden können. Da der Konsum von Stimulanzien und Alkohol in den USA sehr häufig vorkommt und beide eine hohe Belastung für die Gesellschaft darstellen, werden im aktuellen Protokoll sowohl Personen mit Alkohol- als auch Stimulanzienkonsumstörungen rekrutiert.

Vorhandene Literatur: Das Funktionieren von Führungskräften, die Fähigkeit, maladaptives Verhalten zu ändern, hängt von DLPFC-Eingaben in NAcc ab (Gruber, Hussain & O'Donnell, 2009). DLPFC überträgt Belohnungsdarstellungen durch glutamaterge Projektionen an NAcc, die zielgerichtetes Verhalten steuern (Ballard & Knutson, 2009). Wenn DLPFC bei Bedarf nicht aktiviert wird, was eine häufige Beobachtung bei Substanzgebrauchsstörungen ist, erhalten Zielneuronen im NAcc-Kern wichtige Informationen nicht, die für die Auswahl des geeigneten Ergebnisses erforderlich sind, was dazu führt, dass erworbene maladaptive Reaktionsmuster bestehen bleiben (z. B. Drogenkonsum) (Gruber et al., 2009). Ein höherer FC zwischen DLPFC und NAcc kann durch die Stimulierung von DLPFC erreicht werden, während Probanden spannende exekutive Funktionsaufgaben ausführen. Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine nicht-invasive Hirnstimulationstechnik, die die Gehirnkonnektivität modulieren kann. Die DLPFC-Stimulation kann den Input für NAcc erhöhen, um die richtige Auswahl zielgerichteten Verhaltens zu erleichtern, und kann auch das Verlangen bei Personen mit Substanzgebrauchsstörung verringern (Boggio et al., 2008). Genetik und Ansprechen auf die Behandlung: Eine Ursache für die Variabilität des Ansprechens auf die Behandlung könnten Unterschiede zwischen den Teilnehmern in den genetischen Ausgangsprofilen oder epigenetische Veränderungen im Verlauf der Behandlung sein. Genetische Polymorphismen, insbesondere in Genen, die für die Neuroplastizität wichtig sind, können auch neuroplastische Veränderungen vermitteln, die den Auswirkungen von tDCS zugrunde liegen (Chhabra et al., 2016), wie mit dem Gen BDNF gezeigt wurde (Antal et al., 2010; Fritsch et al., 2010). ). Angesichts dieser genetischen Einflüsse auf die wichtigsten Aspekte unserer Studie – d. h. das Ansprechen auf die Behandlung bei Alkoholkonsumstörungen und die physiologischen Auswirkungen von tDCS – werden wir genetische Proben von Teilnehmern sammeln, um festzustellen, ob genetische oder epigenetische Variationen die Reaktion auf das kognitive Training und die tDCS-Intervention beeinflussen können . Diese Informationen können dazu beitragen, künftig individuellere Behandlungsprotokolle zu entwickeln. Da dies ein sekundäres Ziel ist, wird den Teilnehmern im Einwilligungsformular die Möglichkeit gegeben, sich für oder gegen das genetische Probenahmeverfahren zu entscheiden.

Primärer Endpunkt/Ereignis/Ergebnis: In einem doppelblinden, randomisierten Design erhalten 80 abstinente (3 Wochen abstinente) Personen, 40 mit Alkoholkonsumstörung (AUD) und 40 mit Stimulanzienkonsumstörung (SUD), die aus Suchtbehandlungseinrichtungen rekrutiert wurden, 10 Sitzungen von entweder (i) transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) zu PFC oder (ii) Schein-tDCS. Alle Probanden führen während jeder tDCS-Intervention (aktiv oder vorgetäuscht) exekutive Funktionsaufgaben aus, um die Aktivierung des NAcc-PFC-Gehirnschaltkreises zu fördern. Uns liegen unveröffentlichte vorläufige Daten vor, die darauf hinweisen, dass die zusätzlichen 5 Behandlungssitzungen (10 vs. 5) wahrscheinlich die Ergebnisse verbessern und zu größeren Effektgrößen führen werden. Follow-up-Interviews werden monatlich bis zu 4 Monate nach Beendigung der Intervention durchgeführt (genauer Zeitpunkt hängt von der Verfügbarkeit der Teilnehmer ab), um den Rückfallstatus abzufragen. Wir verlängern die Nachuntersuchungen auf 4 Monate, da wir Grund zu der Annahme haben, dass die Behandlungseffekte bis zu 6 Monate nach der Behandlung anhalten können. Es ist notwendig, die Ergebnisse über einen Zeitraum von bis zu vier Monaten zu verfolgen, um die Dauerhaftigkeit der Behandlungsvorteile nachzuweisen. Abhängige Variablen sind (i) Veränderungen der kognitiven Leistung zwischen vor und nach der Intervention und (ii) der Rückfallstatus nach Studienteilnahme. Die spezifischen Ziele bestehen darin, festzustellen, ob die Intervention: (A1) bei Personen mit SUD und AUD machbar und sicher ist, (A2) kognitive Leistungsänderungen induziert und (A3) mit dem Rückfallstatus in den Monaten nach Abschluss der Studie zusammenhängt. Ein viertes exploratives Ziel besteht darin, Zusammenhänge zwischen genetischen Varianten, epigenetischen Veränderungen und (A2-3) zu untersuchen.

Zur Bewertung der Machbarkeit (A1) werden die Auszahlungs- und Aufbewahrungsrichtlinien in Abschnitt 12.0 beschrieben. Zur Bewertung der Sicherheit (A1) verwenden wir den Fragebogen zu Behandlungsnebenwirkungen, um Interventionsnebenwirkungen zu erfassen. Basierend auf unserer früheren Alkohol-tDCS-Studie und Studien anderer Forschungsgruppen gehen wir davon aus, dass die Intervention machbar und sicher sein wird.

Um kognitive Leistungsänderungen (A2) zu bewerten, werden wir kognitive Leistungsänderungen von vor der Intervention bis nach der Intervention zwischen aktiven tDCS- und Scheingruppen vergleichen. Wir gehen davon aus, dass die aktive tDCS-Gruppe eine größere Verbesserung der kognitiven Leistung aufweisen wird als die Scheingruppe.

Um den Rückfallstatus bei allen monatlichen Nachuntersuchungen zu bewerten, führen wir bei jeder Nachuntersuchung den Timeline Follow Back (Sobell und Sobell 1996), einen Fragebogen und Speichel-/Urinproben durch. Basierend auf unserer Alkohol-Pilotstudie und der Literatur zu den Auswirkungen von tDCS bei anderen Suchterkrankungen (Lupi et al. 2017; Batista et al. 2015) gehen wir davon aus, dass die aktive tDCS-Gruppe niedrigere Rückfallraten und längere Abstinenzzeiten aufweisen wird als die Scheingruppe .

Sekundäre Endpunkte/Ereignisse/Ergebnisse: Um die Generalisierung und Dauerhaftigkeit des kognitiven Trainings zu bestimmen, werden die Patienten gebeten, die folgenden Aufgaben vor der Intervention, nach der Intervention und bei zwei monatlichen Nachuntersuchungen zu erledigen um die Generalisierungs- und Dauerhaftigkeitseffekte des Trainings zu untersuchen: D-KEFS Trail Making Test, D-KEFS Verbal Fluency, D-KEFS Color Word, Digit-Span (WAIS) und Digit Symbol (WAIS).