Neuromodulazione e training cognitivo per i disturbi da uso di sostanze

La natura recidivante del disturbo da uso di sostanze è un grosso ostacolo al successo del trattamento. Circa il 70% di coloro che iniziano il trattamento ricadrà entro un anno. Per migliorare l'esito del trattamento, nuovi interventi mirati ai biomarcatori cerebrali sottostanti della vulnerabilità alla ricaduta sono molto promettenti nel ridurre questo problema critico di salute pubblica.

Dati preliminari: utilizzando la risonanza magnetica funzionale a riposo (fMRI) abbiamo identificato biomarcatori cerebrali che supportano l'astinenza a lungo termine. I nostri risultati trasversali e longitudinali forniscono la prova che una FC più alta, in particolare tra NAcc e DLPFC, è un potenziale biomarcatore cerebrale che supporta l'astinenza. Gli alcolisti astinenti a lungo termine (7 anni di astinenza) hanno una FC a riposo più alta tra NAcc e DLPFC rispetto ai controlli. Gli alcolisti astinenti a breve termine (11 settimane di astinenza) hanno una FC intermedia (inferiore agli alcolisti astinenti a lungo termine e superiore ai controlli) (Camchong, Stenger e Fein, 2013b, 2013c). Inoltre, una FC inferiore tra NAcc e DLPFC a 11 settimane di astinenza può essere un predittore di una successiva ricaduta (con una precisione del 74%) (Camchong, Stenger e Fein, 2013a). Inoltre, in uno studio longitudinale pilota sulla FC che ha esaminato la FC a riposo di NAcc a 5 e 13 settimane di astinenza in individui con disturbo da uso di stimolanti, abbiamo riscontrato che la FC tra NAcc e DLPFC è diminuita da 5 a 13 settimane di astinenza nei successivi soggetti con ricadute, mentre è aumentata nei successivi astenuti (Camchong et al., 2014). Sulla base di quanto sopra, riteniamo che l'astinenza a lungo termine sia supportata da un meccanismo compensatorio che media la corretta funzione esecutiva rispetto alla ricompensa (mediata da DLPFC-NAcc FC), un potenziale biomarcatore cerebrale che potrebbe essere un obiettivo di intervento. Questi risultati forniscono un caso convincente per esplorare se questo biomarcatore cerebrale può essere modulato per migliorare la capacità dei pazienti di rimanere astinenti. Sulla base della letteratura di cui sopra, è necessario studiare metodi non invasivi che possono essere utilizzati per aumentare FC tra DLPFC e NAcc sia nel disturbo da uso di stimolanti che nel disturbo da uso di alcol. Poiché l'uso di stimolanti e l'uso di alcol sono un'incidenza molto comune negli Stati Uniti ed entrambi rappresentano un onere elevato per la società, l'attuale protocollo recluterà sia gli individui con disturbo da uso di alcol che di stimolanti.

Letteratura esistente: il funzionamento esecutivo, la capacità di modificare il comportamento disadattivo, dipende dall'input DLPFC a NAcc (Gruber, Hussain e O'Donnell, 2009). DLPFC trasmette rappresentazioni di ricompensa a NAcc attraverso proiezioni glutammatergiche che guidano il comportamento diretto all'obiettivo (Ballard & Knutson, 2009). Se il DLPFC non si attiva quando richiesto, un'osservazione comune nel disturbo da uso di sostanze, i neuroni bersaglio nel nucleo NAcc non ricevono le informazioni critiche necessarie per selezionare l'esito appropriato, causando la persistenza di modelli di risposta disadattivi acquisiti (ad es. consumo di droga) (Gruber et al., 2009). Una FC più alta tra DLPFC e NAcc può essere raggiunta stimolando la DLPFC mentre i soggetti svolgono compiti di funzionamento esecutivo coinvolgenti. La stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) è una tecnica di stimolazione cerebrale non invasiva in grado di modulare la connettività cerebrale. La stimolazione DLPFC può aumentare l'input al NAcc per facilitare la corretta selezione del comportamento diretto all'obiettivo e può anche diminuire il desiderio negli individui con disturbo da uso di sostanze (Boggio et al., 2008). Genetica e risposta al trattamento: una fonte di variabilità della risposta al trattamento potrebbe derivare da differenze tra i partecipanti nei profili genetici di base o da cambiamenti epigenetici nel corso del trattamento. I polimorfismi genetici, specialmente nei geni importanti per la neuroplasticità, possono anche mediare i cambiamenti neuroplastici alla base degli effetti della tDCS (Chhabra et al., 2016), come è stato dimostrato con il gene BDNF (Antal et al., 2010; Fritsch et al., 2010 ). Alla luce di queste influenze genetiche sugli inquilini chiave del nostro studio - vale a dire la risposta al trattamento nel disturbo da uso di alcol e gli effetti fisiologici della tDCS - raccoglieremo campioni genetici dai partecipanti per determinare se le variazioni genetiche o epigenetiche possono influenzare la risposta all'allenamento cognitivo e all'intervento tDCS . Queste informazioni possono aiutare a informare lo sviluppo di protocolli di trattamento più personalizzati in futuro. Poiché si tratta di un obiettivo secondario, ai partecipanti verrà data la possibilità di scegliere nel modulo di consenso di aderire o meno alla procedura di campionamento genetico.

Endpoint/evento/risultato primario: in un disegno randomizzato in doppio cieco, 80 individui astinenti (3 settimane di astinenza), 40 con disturbo da uso di alcol (AUD) e 40 con disturbo da uso di stimolanti (SUD) reclutati da strutture per il trattamento delle dipendenze riceveranno 10 sessioni di (i) stimolazione a corrente continua transcranica (tDCS) a PFC o (ii) sham-tDCS. Tutti i soggetti eseguiranno compiti di funzionamento esecutivo durante ogni intervento tDCS (attivo o sham) per innescare l'impegno del circuito cerebrale NAcc-PFC. Disponiamo di dati preliminari non pubblicati che indicano che le 5 sessioni di trattamento aggiuntive (10 vs. 5) miglioreranno probabilmente i risultati e si tradurranno in effetti di dimensioni maggiori. Le interviste di follow-up saranno condotte mensilmente fino a 4 mesi dopo la cessazione dell'intervento (punto temporale esatto a seconda della disponibilità dei partecipanti) per interrogare lo stato di ricaduta. Stiamo estendendo le visite di follow-up a 4 mesi perché abbiamo motivo di credere che gli effetti del trattamento potrebbero durare fino a 6 mesi dopo il trattamento. Il monitoraggio dei risultati fino a 4 mesi sarà necessario per dimostrare la durata dei benefici del trattamento. Le variabili dipendenti saranno (i) il cambiamento delle prestazioni cognitive tra pre e post-intervento e (ii) lo stato di ricaduta dopo la partecipazione allo studio. Gli obiettivi specifici sono determinare se l'intervento: (A1) è fattibile e sicuro in individui con SUD e AUD, (A2) induce cambiamenti nelle prestazioni cognitive e (A3) è correlato allo stato di ricaduta nei mesi successivi al completamento dello studio. Un quarto obiettivo esplorativo è quello di esaminare le relazioni tra varianti genetiche, cambiamenti epigenetici e (A2-3).

Per valutare la fattibilità (A1), le politiche di ritiro e conservazione sono descritte nella Sezione 12.0. Per valutare la sicurezza (A1), utilizzeremo il questionario sugli effetti collaterali del trattamento per registrare gli effetti collaterali dell'intervento. Sulla base del nostro precedente studio sulla tDCS sull'alcol e degli studi di altri gruppi di ricerca, ipotizziamo che l'intervento sarà fattibile e sicuro.

Per valutare i cambiamenti delle prestazioni cognitive (A2), confronteremo il cambiamento delle prestazioni cognitive dal pre-intervento al post-intervento) tra tDCS attivo e gruppi fittizi. Ipotizziamo che il gruppo tDCS attivo avrà un miglioramento maggiore delle prestazioni cognitive rispetto al gruppo sham.

Per valutare lo stato di ricaduta a tutte le visite mensili di follow-up, somministreremo il Timeline Follow Back (Sobell e Sobell 1996), questionario e campioni di saliva/urina ad ogni follow-up. Sulla base del nostro studio pilota sull'alcol e della letteratura sugli effetti della tDCS in altre dipendenze (Lupi et al. 2017; Batista et al. 2015), ipotizziamo che il gruppo tDCS attivo avrà tassi di ricaduta inferiori e periodi di astinenza più lunghi rispetto al gruppo fittizio .

Endpoint(i)/Evento(i)/Risultato(i) secondari: per determinare la generalizzazione e la durata dell'allenamento cognitivo, ai pazienti verrà chiesto di completare le seguenti attività prima dell'intervento, dopo l'intervento e a 2 visite di follow-up mensili per esaminare gli effetti di generalizzazione e durata dell'allenamento: D-KEFS Trail Making Test, D-KEFS Verbal Fluency, D-KEFS Color Word, Digit-Span (WAIS) e Digit Symbol (WAIS).