Neuromodulacja i trening poznawczy w przypadku zaburzeń związanych z używaniem substancji

Nawracający charakter zaburzeń związanych z używaniem substancji jest główną przeszkodą w skutecznym leczeniu. Około 70% osób rozpoczynających leczenie ma nawrót choroby w ciągu jednego roku. Aby poprawić wyniki leczenia, nowe interwencje ukierunkowane na podstawowe biomarkery mózgowe podatności na nawroty są obiecujące w zmniejszeniu tego krytycznego problemu zdrowia publicznego.

Wstępne dane: Używając spoczynkowego funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) zidentyfikowaliśmy biomarkery mózgu, które wspierają długoterminową abstynencję. Nasze przekrojowe i podłużne odkrycia dostarczają dowodów na to, że wyższe FC, szczególnie między NAcc i DLPFC, jest potencjalnym biomarkerem mózgu, który wspiera abstynencję. Długotrwali abstynenci alkoholicy (7 lat abstynencji) mają wyższe spoczynkowe FC między NAcc i DLPFC w porównaniu z grupą kontrolną. Alkoholicy z krótkotrwałą abstynencją (11 tygodni abstynencji) mają pośrednie FC (niższe niż alkoholicy z długotrwałą abstynencją i wyższe niż osoby z grupy kontrolnej) (Camchong, Stenger i Fein, 2013b, 2013c). Co więcej, niższe FC między NAcc i DLPFC po 11 tygodniach abstynencji może być predyktorem późniejszego nawrotu (z 74% dokładnością) (Camchong, Stenger i Fein, 2013a). Co więcej, w pilotażowym podłużnym badaniu FC, badającym spoczynkowe FC NAcc po 5 i 13 tygodniach abstynencji u osób z zaburzeniem używania stymulantów, odkryliśmy, że FC między NAcc i DLPFC zmniejszyło się z 5 do 13 tygodni abstynencji u kolejnych nawrotów, podczas gdy wzrosło u kolejnych abstynentów (Camchong i in., 2014). Na podstawie powyższego uważamy, że długoterminowa abstynencja jest wspierana przez mechanizm kompensacyjny, który pośredniczy w prawidłowej funkcji wykonawczej nad nagrodą (za pośrednictwem DLPFC-NAcc FC), potencjalnego biomarkera mózgu, który może być celem interwencji. Odkrycia te stanowią przekonujący przypadek do zbadania, czy ten biomarker mózgowy można modulować, aby zwiększyć zdolność pacjentów do zachowania abstynencji. W oparciu o powyższą literaturę istnieje potrzeba zbadania nieinwazyjnych metod, które można wykorzystać do zwiększenia FC między DLPFC a NAcc zarówno w zaburzeniach związanych z używaniem środków pobudzających, jak i zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu. Ponieważ używanie środków pobudzających i spożywanie alkoholu jest bardzo częstym zjawiskiem w USA i oba stanowią duże obciążenie dla społeczeństwa, obecny protokół będzie obejmował zarówno osoby z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu, jak i osoby z zaburzeniami związanymi z używaniem środków pobudzających.

Istniejąca literatura: Funkcjonowanie wykonawcze, zdolność do zmiany nieprzystosowawczego zachowania, zależy od wkładu DLPFC w NAcc (Gruber, Hussain i O'Donnell, 2009). DLPFC przekazuje reprezentacje nagrody do NAcc poprzez projekcje glutaminergiczne, które kierują zachowaniem ukierunkowanym na cel (Ballard i Knutson, 2009). Jeśli DLPFC nie aktywuje się, gdy jest to wymagane, co jest powszechną obserwacją w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, docelowe neurony w rdzeniu NAcc nie otrzymują krytycznych informacji potrzebnych do wybrania odpowiedniego wyniku, powodując utrzymywanie się nabytych nieprzystosowawczych wzorców odpowiedzi (np. zażywanie narkotyków) (Gruber i in., 2009). Wyższe FC między DLPFC i NAcc można osiągnąć poprzez stymulowanie DLPFC, podczas gdy badani wykonują angażujące zadania wykonawcze. Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) to nieinwazyjna technika stymulacji mózgu, która może modulować łączność mózgową. Stymulacja DLPFC może zwiększyć wkład w NAcc, aby ułatwić właściwy wybór zachowania ukierunkowanego na cel, a także może zmniejszyć głód u osób z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji (Boggio i in., 2008). Genetyka i odpowiedź na leczenie: źródłem zmienności odpowiedzi na leczenie mogą być różnice między uczestnikami w wyjściowych profilach genetycznych lub zmiany epigenetyczne w trakcie leczenia. Polimorfizmy genetyczne, zwłaszcza w genach ważnych dla neuroplastyczności, mogą również pośredniczyć w zmianach neuroplastycznych leżących u podstaw efektów tDCS (Chhabra i in., 2016), jak wykazano w przypadku genu BDNF (Antal i in., 2010; Fritsch i in., 2010 ). W świetle tych genetycznych wpływów na kluczowych uczestników naszego badania – tj. odpowiedź na leczenie w zaburzeniu alkoholowym i fizjologiczne skutki tDCS – pobierzemy próbki genetyczne od uczestników, aby określić, czy zmiany genetyczne lub epigenetyczne mogą wpływać na odpowiedź na trening poznawczy i interwencję tDCS . Informacje te mogą pomóc w opracowaniu w przyszłości bardziej indywidualnie dostosowanych protokołów leczenia. Ponieważ jest to cel drugorzędny, uczestnicy będą mieli wybór w formularzu zgody dotyczący wyrażenia zgody lub rezygnacji z procedury pobierania próbek genetycznych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy/zdarzenie/wynik: W randomizowanym projekcie z podwójnie ślepą próbą, 80 abstynentów (3 tygodnie abstynencji), 40 z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu (AUD) i 40 z zaburzeniami związanymi z używaniem środków pobudzających (SUD) rekrutowanych z ośrodków leczenia uzależnień otrzyma 10 sesji albo (i) przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) do PFC albo (ii) pozorowana tDCS. Wszyscy badani będą wykonywać zadania związane z funkcjonowaniem wykonawczym podczas każdej interwencji tDCS (aktywnej lub pozorowanej), aby zainicjować zaangażowanie obwodu mózgowego NAcc-PFC. Mamy niepublikowane wstępne dane wskazujące, że dodatkowe 5 sesji terapeutycznych (10 vs. 5) prawdopodobnie poprawi wyniki i spowoduje większy efekt. Wywiady uzupełniające będą przeprowadzane co miesiąc do 4 miesięcy po zaprzestaniu interwencji (dokładny punkt czasowy w zależności od dostępności uczestnika) w celu zapytania o status nawrotu. Wizyty kontrolne wydłużamy do 4 miesięcy, ponieważ mamy podstawy sądzić, że efekty leczenia mogą utrzymywać się nawet do 6 miesięcy po zabiegu. Śledzenie wyników do 4 miesięcy będzie konieczne, aby wykazać trwałość korzyści wynikających z leczenia. Zmiennymi zależnymi będą (i) zmiana sprawności poznawczej między okresem przed i po interwencji oraz (ii) stan nawrotu po wzięciu udziału w badaniu. Cele szczegółowe to ustalenie, czy interwencja: (A1) jest wykonalna i bezpieczna u osób z SUD i AUD, (A2) wywołuje zmiany funkcji poznawczych oraz (A3) jest związana ze stanem nawrotu w miesiącach następujących po zakończeniu badania. Czwartym celem badawczym jest zbadanie związków między wariantami genetycznymi, zmianami epigenetycznymi i (A2-3).

Aby ocenić wykonalność (A1), zasady wycofania i zatrzymania opisano w sekcji 12.0. Aby ocenić bezpieczeństwo (A1), użyjemy Kwestionariusza skutków ubocznych leczenia w celu zarejestrowania skutków ubocznych interwencji. Na podstawie naszego poprzedniego badania tDCS dotyczącego alkoholu oraz badań innych grup badawczych stawiamy hipotezę, że interwencja będzie wykonalna i bezpieczna.

Aby ocenić zmiany wydajności poznawczej (A2), porównamy zmianę wydajności poznawczej od okresu przed interwencją do okresu po interwencji) między aktywnymi grupami tDCS i pozorowanymi. Stawiamy hipotezę, że aktywna grupa tDCS będzie miała większą poprawę wydajności poznawczej niż grupa pozorowana.

Aby ocenić status nawrotu podczas wszystkich comiesięcznych wizyt kontrolnych, podczas każdej wizyty kontrolnej będziemy podawać kwestionariusz i próbki śliny/moczu na osi czasu (Sobell i Sobell 1996). W oparciu o nasze badanie pilotażowe dotyczące alkoholu i literaturę na temat wpływu tDCS na inne uzależnienia (Lupi i in. 2017; Batista i in. 2015), stawiamy hipotezę, że aktywna grupa tDCS będzie miała niższe wskaźniki nawrotów i dłuższe okresy abstynencji niż grupa pozorowana .

Drugorzędowy(e) punkt(y) końcowy(e)/zdarzenie(a)/wynik(i): Aby określić uogólnienie i trwałość treningu poznawczego, pacjenci zostaną poproszeni o wykonanie następujących zadań przed interwencją, po interwencji oraz podczas 2 miesięcznych wizyt kontrolnych w celu zbadania efektów uogólnienia i trwałości treningu: D-KEFS Trail Making Test, D-KEFS Fluency Verbal, D-KEFS Color Word, Digit-Span (WAIS) i Digit Symbol (WAIS).