Nevromodulasjon og kognitiv trening for rusforstyrrelser

Ruslidelsens tilbakefall er en stor hindring for vellykket behandling. Omtrent 70 % av de som kommer i behandling vil få tilbakefall innen ett år. For å forbedre behandlingsresultatet har nye intervensjoner rettet mot de underliggende hjernebiomarkørene for tilbakefallssårbarhet et betydelig løfte om å redusere dette kritiske folkehelseproblemet.

Foreløpige data: Ved å bruke hvilefunksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) har vi identifisert hjernebiomarkører som støtter langtidsavholdenhet. Våre tverrsnitts- og longitudinelle funn gir bevis på at høyere FC, spesielt mellom NAcc og DLPFC, er en potensiell hjernebiomarkør som støtter avholdenhet. Langtidsavholdende alkoholikere (7 år med avholdenhet) har høyere hvile-FC mellom NAcc og DLPFC sammenlignet med kontroller. Korttidsavholdende alkoholikere (11 uker med avholdenhet) har middels FC (lavere enn langtidsavholdende alkoholikere og høyere enn kontroller) (Camchong, Stenger, & Fein, 2013b, 2013c). Videre kan lavere FC mellom NAcc og DLPFC ved 11 ukers abstinens være en prediktor for påfølgende tilbakefall (med 74 % nøyaktighet) (Camchong, Stenger, & Fein, 2013a). Dessuten, i en pilot longitudinell FC-studie som undersøkte hvilende FC av NAcc ved 5 og 13 ukers avholdenhet hos individer med forstyrrelse i bruk av stimulerende midler, fant vi at FC mellom NAcc og DLPFC reduserte fra 5 til 13 uker med avholdenhet i påfølgende tilbakefall, mens den økte i påfølgende avholdsmenn (Camchong et al., 2014). Basert på ovenstående tror vi at langvarig avholdenhet støttes av en kompenserende mekanisme som formidler riktig eksekutiv funksjon fremfor belønning (mediert av DLPFC-NAcc FC), en potensiell hjernebiomarkør som kan være et intervensjonsmål. Disse funnene gir en overbevisende sak for å utforske om denne hjernebiomarkøren kan moduleres for å forbedre pasientenes evne til å forbli avholdende. Basert på litteraturen ovenfor er det behov for å undersøke ikke-invasive metoder som kan brukes til å øke FC mellom DLPFC og NAcc både ved bruksforstyrrelse og alkoholbruk. Fordi bruk av stimulerende midler og alkoholbruk er en svært vanlig forekomst i USA, og begge er en høy belastning for samfunnet, vil den gjeldende protokollen rekruttere både personer med alkohol- og sentralstimulerende bruksforstyrrelser.

Eksisterende litteratur: Eksekutiv funksjon, evnen til å endre maladaptiv atferd, avhenger av DLPFC-inndata til NAcc (Gruber, Hussain, & O'Donnell, 2009). DLPFC overfører belønningsrepresentasjoner til NAcc gjennom glutamatergiske projeksjoner som styrer målrettet atferd (Ballard & Knutson, 2009). Hvis DLPFC ikke klarer å aktivere når det er nødvendig, en vanlig observasjon ved stoffbruksforstyrrelser, mottar ikke målnevroner i NAcc-kjernen kritisk informasjon som er nødvendig for å velge riktig utfall, noe som forårsaker at ervervede maladaptive responsmønstre vedvarer (f.eks. narkotikaforbruk) (Gruber et al., 2009). Høyere FC mellom DLPFC og NAcc kan oppnås ved å stimulere DLPFC mens forsøkspersoner utfører engasjerende utøvende funksjonsoppgaver. Transkraniell likestrømstimulering (tDCS) er en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknikk som kan modulere hjernetilkobling. DLPFC-stimulering kan øke input til NAcc for å lette riktig valg av målrettet atferd og kan også redusere suget hos personer med rusforstyrrelser (Boggio et al., 2008). Genetikk og behandlingsrespons: En kilde til behandlingsresponsvariabilitet kan stamme fra forskjeller mellom deltakerne i genetiske baseline-profiler eller epigenetiske endringer i løpet av behandlingen. Genetiske polymorfismer, spesielt i gener som er viktige for nevroplastisitet, kan også mediere nevroplastiske endringer som ligger til grunn for effektene av tDCS (Chhabra et al., 2016), som har blitt demonstrert med genet BDNF (Antal et al., 2010; Fritsch et al., 2010 ). I lys av disse genetiske påvirkningene på sentrale leietakere i studien vår - dvs. behandlingsrespons ved alkoholbruksforstyrrelser og fysiologiske effekter av tDCS - vil vi samle genetiske prøver fra deltakerne for å bestemme om genetiske eller epigenetiske variasjoner kan påvirke responsen på kognitiv trening og tDCS-intervensjon . Denne informasjonen kan bidra til å informere utviklingen av mer individuelt tilpassede behandlingsprotokoller i fremtiden. Siden dette er et sekundært mål, vil deltakerne få valget i samtykkeskjemaet om å velge seg inn eller ut av prosedyren for genetisk prøvetaking.

Primært endepunkt/hendelse/utfall: I en dobbeltblind randomisert design vil 80 avholdende (3 uker avholdende) individer, 40 med alkoholbruksforstyrrelse (AUD) og 40 med forstyrrelse av stimulantbruk (SUD) rekruttert fra avhengighetsbehandlingsanlegg motta 10 økter av enten (i) transkraniell likestrømstimulering (tDCS) til PFC eller (ii) sham-tDCS. Alle forsøkspersoner vil utføre utøvende funksjonsoppgaver under hver tDCS-intervensjon (aktiv eller falsk) for å prime engasjementet til NAcc-PFC-hjernekretsen. Vi har upubliserte foreløpige data som indikerer at de ytterligere 5 behandlingsøktene (10 vs. 5) sannsynligvis vil forbedre resultatene og resultere i større effektstørrelser. Oppfølgingsintervjuer vil bli gjennomført månedlig inntil 4 måneder etter intervensjonsavslutning (nøyaktig tidspunkt avhengig av deltakertilgjengelighet) for å spørre om tilbakefallsstatus. Vi utvider oppfølgingsbesøk til 4 måneder fordi vi har grunn til å tro at behandlingseffekter kan vare opptil 6 måneder etter behandling. Sporing av resultater ut til 4 måneder vil være nødvendig for å demonstrere holdbarheten av behandlingsfordelene. Avhengige variabler vil være (i) endring i kognitiv ytelse mellom pre- og post-intervensjon, og (ii) tilbakefallsstatus etter studiedeltakelse. De spesifikke målene er å avgjøre om intervensjonen: (A1) er gjennomførbar og sikker hos personer med SUD og AUD, (A2) induserer kognitive ytelsesendringer, og (A3) er relatert til tilbakefallsstatus i månedene etter studiens fullføring. Et fjerde utforskende mål er å undersøke sammenhenger mellom genetiske varianter, epigenetiske endringer og (A2-3).

For å evaluere gjennomførbarhet (A1), er tilbaketreknings- og oppbevaringsretningslinjer beskrevet i avsnitt 12.0. For å evaluere sikkerheten (A1), vil vi bruke spørreskjemaet om behandlingsbivirkninger for å registrere intervensjonsbivirkninger. Basert på vår tidligere alkohol-tDCS-studie og studier fra andre forskningsgrupper, antar vi at intervensjonen vil være gjennomførbar og sikker.

For å evaluere kognitive ytelsesendringer (A2), vil vi sammenligne kognitive ytelsesendringer fra pre-intervensjon til post-intervensjon) mellom aktive tDCS og sham-grupper. Vi antar at den aktive tDCS-gruppen vil ha en større forbedring i kognitiv ytelse enn den falske gruppen.

For å evaluere tilbakefallsstatus ved alle månedlige oppfølgingsbesøk, vil vi administrere Timeline Follow Back (Sobell og Sobell 1996), spørreskjema og spytt/urinprøver ved hver oppfølging. Basert på vår alkoholpilotstudie og litteratur om effekten av tDCS i andre avhengigheter (Lupi et al. 2017; Batista et al. 2015), antar vi at den aktive tDCS-gruppen vil ha lavere tilbakefallsrater og lengre abstinensperioder enn sham-gruppen .

Sekundære endepunkt(er)/hendelse(r)/utfall(er): For å bestemme generalisering og holdbarhet av kognitiv trening, vil pasienter bli bedt om å fullføre følgende oppgaver ved pre-intervensjon, post-intervensjon og ved 2 månedlige oppfølgingsbesøk å undersøke generaliserings- og holdbarhetseffekter av trening: D-KEFS Trail Making Test, D-KEFS Verbal Fluency, D-KEFS Color Word, Digit-Span (WAIS) og Digit Symbol (WAIS).