Neuromodulace a kognitivní trénink pro poruchy užívání návykových látek

Recidivující povaha poruchy užívání návykových látek je hlavní překážkou úspěšné léčby. Asi 70 % těch, kteří nastupují na léčbu, do jednoho roku recidivuje. Aby se zlepšily výsledky léčby, nové intervence zaměřené na základní mozkové biomarkery zranitelnosti relapsu jsou významným příslibem při snižování tohoto kritického problému veřejného zdraví.

Předběžná data: Pomocí klidové funkční magnetické rezonance (fMRI) jsme identifikovali mozkové biomarkery, které podporují dlouhodobou abstinenci. Naše průřezová a longitudinální zjištění poskytují důkaz, že vyšší FC, zejména mezi NAcc a DLPFC, je potenciálním mozkovým biomarkerem, který podporuje abstinenci. Dlouhodobí abstinující alkoholici (7 let abstinence) mají vyšší klidovou FC mezi NAcc a DLPFC ve srovnání s kontrolami. Krátkodobí abstinující alkoholici (11 týdnů abstinence) mají střední FC (nižší než dlouhodobě abstinující alkoholici a vyšší než kontroly) (Camchong, Stenger, & Fein, 2013b, 2013c). Dále nižší FC mezi NAcc a DLPFC po 11 týdnech abstinence může být prediktorem následného relapsu (s přesností 74 %) (Camchong, Stenger, & Fein, 2013a). Navíc v pilotní longitudinální studii FC zkoumající klidovou FC NAcc v 5. a 13. týdnu abstinence u jedinců s poruchou užívání stimulantů jsme zjistili, že FC mezi NAcc a DLPFC se u následných relapsů snížila z 5 na 13 týdnů abstinence, zatímco se zvýšila. u následných abstinentů (Camchong et al., 2014). Na základě výše uvedeného se domníváme, že dlouhodobá abstinence je podporována kompenzačním mechanismem, který zprostředkovává správnou exekutivní funkci nad odměnou (zprostředkovanou DLPFC-NAcc FC), potenciálním mozkovým biomarkerem, který by mohl být cílem intervence. Tato zjištění poskytují přesvědčivý případ prozkoumat, zda lze tento mozkový biomarker modulovat, aby se zvýšila schopnost pacientů zůstat abstinenti. Na základě výše uvedené literatury existuje potřeba prozkoumat neinvazivní metody, které lze použít ke zvýšení FC mezi DLPFC a NAcc jak při poruše užívání stimulantů, tak při poruše užívání alkoholu. Vzhledem k tomu, že užívání stimulantů a užívání alkoholu je v USA velmi častým výskytem a obojí představuje pro společnost velkou zátěž, současný protokol bude rekrutovat jak jedince s poruchou užívání alkoholu, tak stimulantů.

Stávající literatura: Výkonné fungování, schopnost změnit maladaptivní chování závisí na vstupu DLPFC do NAcc (Gruber, Hussain, & O'Donnell, 2009). DLPFC přenáší reprezentace odměny do NAcc prostřednictvím glutamátergických projekcí, které řídí chování zaměřené na cíl (Ballard & Knutson, 2009). Pokud se DLPFC v případě potřeby neaktivuje, což je běžné pozorování u poruchy užívání látek, cílové neurony v jádře NAcc nedostávají kritické informace potřebné k výběru vhodného výsledku, což způsobuje, že získané vzorce maladaptivní odezvy přetrvávají (např. užívání drog) (Gruber et al., 2009). Vyšší FC mezi DLPFC a NAcc lze dosáhnout stimulací DLPFC, zatímco subjekty provádějí zapojující výkonné funkční úkoly. Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS) je neinvazivní technika mozkové stimulace, která může modulovat mozkovou konektivitu. Stimulace DLPFC může zvýšit vstup do NAcc pro usnadnění správného výběru cíleně zaměřeného chování a může také snížit touhu u jedinců s poruchou užívání návykových látek (Boggio et al., 2008). Genetika a odpověď na léčbu: Zdroj variability odpovědi na léčbu by mohl pramenit z rozdílů mezi účastníky ve výchozích genetických profilech nebo epigenetických změn v průběhu léčby. Genetické polymorfismy, zejména v genech důležitých pro neuroplasticitu, mohou také zprostředkovat neuroplastické změny, které jsou základem účinků tDCS (Chhabra et al., 2016), jak bylo prokázáno u genu BDNF (Antal et al., 2010; Fritsch et al., 2010 ). Ve světle těchto genetických vlivů na klíčové nájemce naší studie - tj. léčebná odpověď u poruchy užívání alkoholu a fyziologické účinky tDCS - shromáždíme genetické vzorky od účastníků, abychom určili, zda genetické nebo epigenetické variace mohou ovlivnit reakci na kognitivní trénink a intervenci tDCS. . Tyto informace mohou pomoci při vývoji více individuálně přizpůsobených léčebných protokolů v budoucnu. Vzhledem k tomu, že se jedná o druhotný cíl, účastníci dostanou ve formuláři souhlasu na výběr, zda se přihlásí nebo odhlásí z postupu genetického odběru vzorků.

Primární cíl/událost/výsledek: Ve dvojitě zaslepeném randomizovaném návrhu bude 80 abstinujících (3 týdny abstinujících) jedinců, 40 s poruchou užívání alkoholu (AUD) a 40 s poruchou užívání stimulantů (SUD), rekrutovaných ze zařízení pro léčbu závislostí, 10 sezení buď (i) transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS) k PFC nebo (ii) simulované tDCS. Všechny subjekty budou provádět výkonné funkční úkoly během každé intervence tDCS (aktivní nebo falešné), aby aktivovaly zapojení NAcc-PFC mozkového okruhu. Máme nepublikované předběžné údaje, které naznačují, že dalších 5 léčebných sezení (10 vs. 5) pravděpodobně zlepší výsledky a povede k větší velikosti účinku. Následné rozhovory budou prováděny měsíčně až 4 měsíce po ukončení intervence (přesný časový bod v závislosti na dostupnosti účastníka) za účelem zjištění stavu relapsu. Prodlužujeme následné návštěvy na 4 měsíce, protože máme důvod se domnívat, že účinky léčby by mohly trvat až 6 měsíců po léčbě. Sledování výsledků do 4 měsíců bude nezbytné k prokázání trvání přínosů léčby. Závislé proměnné budou (i) změna kognitivní výkonnosti mezi před a po intervenci a (ii) stav relapsu po účasti ve studii. Specifickými cíli je určit, zda intervence: (A1) je proveditelná a bezpečná u jedinců s SUD a AUD, (A2) vyvolává změny kognitivní výkonnosti a (A3) souvisí se stavem relapsu v měsících následujících po dokončení studie. Čtvrtým explorativním cílem je prozkoumat vztahy mezi genetickými variantami, epigenetickými změnami a (A2-3).

Pro vyhodnocení proveditelnosti (A1) jsou zásady stažení a uchovávání popsány v části 12.0. K vyhodnocení bezpečnosti (A1) použijeme Dotazník o vedlejších účincích léčby k zaznamenání vedlejších účinků intervence. Na základě naší předchozí studie tDCS alkoholu a studií jiných výzkumných skupin předpokládáme, že intervence bude proveditelná a bezpečná.

Abychom vyhodnotili změny kognitivní výkonnosti (A2), porovnáme změnu kognitivní výkonnosti před intervencí a po intervenci) mezi aktivními tDCS a falešnými skupinami. Předpokládáme, že aktivní skupina tDCS bude mít větší zlepšení kognitivního výkonu než falešná skupina.

Abychom vyhodnotili stav relapsu při všech měsíčních následných návštěvách, budeme při každém sledování podávat Timeline Follow Back (Sobell a Sobell 1996), dotazník a vzorky slin/moči. Na základě naší pilotní studie na alkohol a literatury o účincích tDCS u jiných závislostí (Lupi et al. 2017; Batista et al. 2015) předpokládáme, že skupina s aktivním tDCS bude mít nižší míru relapsů a delší období abstinence než skupina falešná .

Sekundární koncový bod/události/výsledky: Aby bylo možné určit zobecnění a trvanlivost kognitivního tréninku, budou pacienti požádáni, aby provedli následující úkoly před intervencí, po intervenci a při 2 měsíčních následných návštěvách prozkoumat účinky zobecnění a trvanlivosti tréninku: D-KEFS Trail Making Test, D-KEFS Verbal Fluency, D-KEFS Color Word, Digit-Span (WAIS) a Digit Symbol (WAIS).