Neuromodulação e treinamento cognitivo para transtornos por uso de substâncias

A natureza recidivante do transtorno por uso de substâncias é um grande obstáculo para o sucesso do tratamento. Cerca de 70% daqueles que iniciam o tratamento terão uma recaída dentro de um ano. Para melhorar o resultado do tratamento, novas intervenções visando os biomarcadores cerebrais subjacentes da vulnerabilidade à recaída são uma promessa significativa na redução desse problema crítico de saúde pública.

Dados preliminares: Usando ressonância magnética funcional em repouso (fMRI), identificamos biomarcadores cerebrais que suportam a abstinência a longo prazo. Nossos achados transversais e longitudinais fornecem evidências de que a CF mais alta, particularmente entre NAcc e DLPFC, é um potencial biomarcador cerebral que suporta a abstinência. Alcoólatras em abstinência de longo prazo (7 anos de abstinência) têm maior FC de repouso entre NAcc e DLPFC quando comparados aos controles. Alcoólatras em abstinência de curto prazo (11 semanas de abstinência) têm CF intermediária (menor do que alcoólatras abstinentes de longo prazo e maior do que os controles) (Camchong, Stenger, & Fein, 2013b, 2013c). Além disso, FC mais baixa entre NAcc e DLPFC em 11 semanas de abstinência pode ser um preditor de recaída subsequente (com 74% de precisão) (Camchong, Stenger e Fein, 2013a). Além disso, em um estudo piloto de FC longitudinal examinando a FC em repouso de NAcc em 5 e 13 semanas de abstinência em indivíduos com transtorno por uso de estimulantes, descobrimos que a CF entre NAcc e DLPFC diminuiu de 5 para 13 semanas de abstinência em recaídas subsequentes, enquanto aumentou em abstêmios subsequentes (Camchong et al., 2014). Com base no exposto, acreditamos que a abstinência de longo prazo é apoiada por um mecanismo compensatório que medeia a função executiva adequada sobre a recompensa (mediada por DLPFC-NAcc FC), um potencial biomarcador cerebral que poderia ser um alvo de intervenção. Essas descobertas fornecem um caso convincente para explorar se esse biomarcador cerebral pode ser modulado para aumentar a capacidade dos pacientes de permanecerem abstinentes. Com base na literatura acima, há uma necessidade de investigar métodos não invasivos que possam ser usados ​​para aumentar a FC entre DLPFC e NAcc tanto no transtorno por uso de estimulantes quanto no transtorno por uso de álcool. Como o uso de estimulantes e o uso de álcool são uma incidência muito comum nos EUA e ambos representam um grande fardo para a sociedade, o protocolo atual recrutará indivíduos com transtorno de uso de álcool e estimulantes.

Literatura Existente: O funcionamento executivo, a capacidade de mudar o comportamento desadaptativo, depende da entrada do DLPFC no NAcc (Gruber, Hussain e O'Donnell, 2009). O DLPFC transmite representações de recompensa ao NAcc por meio de projeções glutamatérgicas que orientam o comportamento direcionado a objetivos (Ballard & Knutson, 2009). Se o DLPFC não for ativado quando necessário, uma observação comum no transtorno por uso de substâncias, os neurônios-alvo no núcleo NAcc não recebem informações críticas necessárias para selecionar o resultado apropriado, fazendo com que os padrões de resposta desadaptativos adquiridos persistam (por exemplo, consumo de drogas) (Gruber et al., 2009). Maior CF entre DLPFC e NAcc pode ser alcançado estimulando DLPFC enquanto os sujeitos realizam tarefas de funcionamento executivo envolventes. A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) é uma técnica de estimulação cerebral não invasiva que pode modular a conectividade cerebral. A estimulação DLPFC pode aumentar a entrada para NAcc para facilitar a seleção adequada de comportamento direcionado a objetivos e também pode diminuir o desejo em indivíduos com transtorno por uso de substâncias (Boggio et al., 2008). Genética e resposta ao tratamento: Uma fonte de variabilidade da resposta ao tratamento pode resultar de diferenças entre os participantes nos perfis genéticos basais ou alterações epigenéticas ao longo do tratamento. Polimorfismos genéticos, especialmente em genes importantes para a neuroplasticidade, também podem mediar alterações neuroplásticas subjacentes aos efeitos da tDCS (Chhabra et al., 2016), como foi demonstrado com o gene BDNF (Antal et al., 2010; Fritsch et al., 2010 ). À luz dessas influências genéticas nos principais inquilinos de nosso estudo - ou seja, resposta ao tratamento no transtorno do uso de álcool e efeitos fisiológicos do tDCS - coletaremos amostras genéticas dos participantes para determinar se variações genéticas ou epigenéticas podem afetar a resposta ao treinamento cognitivo e à intervenção do tDCS . Esta informação pode ajudar a informar o desenvolvimento de protocolos de tratamento mais individualizados no futuro. Como este é um objetivo secundário, os participantes terão a opção no Termo de Consentimento de aceitar ou não o procedimento de amostragem genética.

Desfecho/Evento/Resultado Primário: Em um projeto randomizado duplo-cego, 80 indivíduos abstinentes (3 semanas de abstinência), 40 com Transtorno do Uso de Álcool (AUD) e 40 com Transtorno do Uso de Estimulantes (SUD) recrutados em instalações de tratamento de dependência receberão 10 sessões de (i) estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) para PFC ou (ii) sham-tDCS. Todos os sujeitos realizarão tarefas de funcionamento executivo durante cada intervenção tDCS (ativa ou simulada) para estimular o envolvimento do circuito cerebral NAcc-PFC. Temos dados preliminares não publicados indicando que as 5 sessões adicionais de tratamento (10 vs. 5) provavelmente melhorarão os resultados e resultarão em tamanhos de efeito maiores. Entrevistas de acompanhamento serão realizadas mensalmente até 4 meses após a interrupção da intervenção (ponto de tempo exato dependendo da disponibilidade do participante) para consultar o status de recaída. Estamos expandindo as visitas de acompanhamento para 4 meses porque temos motivos para acreditar que os efeitos do tratamento podem durar até 6 meses após o tratamento. Será necessário acompanhar os resultados até 4 meses para demonstrar a durabilidade dos benefícios do tratamento. As variáveis ​​dependentes serão (i) mudança no desempenho cognitivo entre pré e pós-intervenção e (ii) estado de recaída após a participação no estudo. Os objetivos específicos são determinar se a intervenção: (A1) é viável e segura em indivíduos com SUD e AUD, (A2) induz alterações no desempenho cognitivo e (A3) está relacionada ao estado de recaída nos meses após a conclusão do estudo. Um quarto objetivo exploratório é examinar as relações entre variantes genéticas, mudanças epigenéticas e (A2-3).

Para avaliar a viabilidade (A1), as políticas de retirada e retenção são descritas na Seção 12.0. Para avaliar a segurança (A1), usaremos o Questionário de efeitos colaterais do tratamento para registrar os efeitos colaterais da intervenção. Com base em nosso estudo anterior de tDCS sobre álcool e estudos de outros grupos de pesquisa, levantamos a hipótese de que a intervenção será viável e segura.

Para avaliar as mudanças de desempenho cognitivo (A2), vamos comparar a mudança de desempenho cognitivo de pré-intervenção para pós-intervenção) entre os grupos tDCS ativo e sham. Nossa hipótese é que o grupo tDCS ativo terá uma melhora maior no desempenho cognitivo do que o grupo simulado.

Para avaliar o estado de recaída em todas as visitas mensais de acompanhamento, administraremos o Timeline Follow Back (Sobell e Sobell 1996), questionário e amostras de saliva/urina em cada acompanhamento. Com base em nosso estudo piloto de álcool e na literatura sobre os efeitos do tDCS em outros vícios (Lupi et al. 2017; Batista et al. 2015), levantamos a hipótese de que o grupo tDCS ativo terá taxas de recaída mais baixas e períodos de abstinência mais longos do que o grupo simulado .

Desfecho(s)/Evento(s)/Resultado(s) Secundário(s): Para determinar a generalização e a durabilidade do treinamento cognitivo, os pacientes serão solicitados a concluir as seguintes tarefas na pré-intervenção, pós-intervenção e em 2 visitas mensais de acompanhamento para examinar os efeitos de generalização e durabilidade do treinamento: D-KEFS Trail Making Test, D-KEFS Verbal Fluency, D-KEFS Color Word, Digit-Span (WAIS) e Digit Symbol (WAIS).