慢性骨髄性白血病患者におけるTIGIT

慢性骨髄性白血病 (CML) は慢性骨髄性白血病としても知られています。 これは、骨髄の特定の造血細胞で発生するがんの一種です。

CMLでは、赤血球、血小板、およびほとんどの種類の白血球（リンパ球を除く）を作る骨髄細胞の初期（未熟）バージョンで遺伝子変化が起こります。 この変化によりBCR-ABLと呼ばれる異常な遺伝子が形成され、細胞がCML細胞に変化します。 白血病細胞は増殖および分裂し、骨髄内に蓄積して血液中にあふれ出します。 やがて、細胞は脾臓など体の他の部分にも定着する可能性があります。 CML は進行がかなり遅い白血病ですが、進行が速く、治療が難しい急性白血病に変化する可能性があります。

CMLは主に成人に発生しますが、非常にまれに子供にも発生します。 一般に、治療は成人と同じです。

慢性骨髄性白血病 (CML) は、BCR/ABL1 融合遺伝子の発現とフィラデルフィア染色体 (Ph) の存在を特徴としています。 この融合遺伝子の産物は、チロシンキナーゼ活性の調節が解除されたタンパク質であり、その結果、骨髄 (BM) 内の造血幹細胞の悪性クローン性疾患と、末梢血 (PB) 内での未熟な骨髄細胞の蓄積が引き起こされます。

チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の使用により、完全寛解率は 83% に達します。ただし、ABL キナーゼドメインの変異は特定の治療の失敗を引き起こします。 さらに、長期にわたる治療の副作用とTKIの費用が依然として問題となっている。そのため、CML患者にとっては、新しいTKI薬と併用療法の開発が緊急に必要とされている。

ナチュラルキラー (NK) 細胞は、悪性細胞を排除する重要な役割を果たします。 NK 細胞の細胞毒性効果は、白血病細胞に対して初めて確認され、現在では、NK 細胞が白血病の治療において重要な役割を果たしているのではないかという仮説が立てられています。

NK 細胞の細胞機能は、がん細胞上のリガンドを認識する細胞表面受容体によって媒介されます。 NK 細胞の役割は、標的細胞上に存在するヒト白血球抗原 (HLA) クラス I リガンドに結合する、細胞表面の活性化または抑制性のキラー細胞免疫グロブリン様受容体 (KIR) によって特異的に制御されます。

NK 細胞が CML に対して強力な抗腫瘍活性を示す可能性があることを示す証拠は数多くありますが、疾患に関連したメカニズムにより内因性 NK 細胞の適切な機能が阻害されることが多く、その結果、不十分な腫瘍制御や疾患進行のリスクが生じます。

よく知られているように、NK 細胞の機能は抑制性受容体と活性化受容体によって正確に制御されています。

最近、免疫グロブリンおよび免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ (ITIM ドメイン) を持つ T 細胞免疫受容体 (TIGIT) が、NK 細胞の枯渇と機能不全を引き起こす可能性がある新規な NK 阻害受容体として同定されました。

TIGITを標的とすることは、4つの重要な機能を回復すると考えられています：NK機能の回復、T regの枯渇、抗原特異的CD8記憶応答の増加、および新しい抗原特異的CD8 T細胞の誘導。

TIGIT は、活性化された CD4 T 細胞、treg、および NK 細胞によって発現される抑制性受容体として最初に同定されました。 しかし、AMLにおけるTIGITの臨床的役割を裏付ける直接的な証拠は存在する。