TIGIT u pacientů s chronickou myeloidní leukémií

Chronická myeloidní leukémie (CML) je také známá jako chronická myeloidní leukémie. Je to typ rakoviny, který začíná v určitých buňkách kostní dřeně tvořících krev.

U CML dochází ke genetické změně v rané (nezralé) verzi myeloidních buněk, které tvoří červené krvinky, krevní destičky a většinu typů bílých krvinek (kromě lymfocytů). Tato změna vytváří abnormální gen zvaný BCR-ABL, který mění buňku na buňku CML. Leukemické buňky rostou a dělí se, hromadí se v kostní dřeni a přelévají se do krve. Časem se buňky mohou usadit i v jiných částech těla, včetně sleziny. CML je poměrně pomalu rostoucí leukémie, ale může se změnit na rychle rostoucí akutní leukémii, kterou je těžké léčit.

CML se vyskytuje většinou u dospělých, ale velmi zřídka se vyskytuje i u dětí. Obecně je jejich léčba stejná jako u dospělých.

Chronická myeloidní leukémie (CML) je charakterizována expresí fúzního genu BCR/ABL1 a přítomností chromozomu Philadelphia (Ph). Produktem tohoto fúzního genu je protein s deregulovanou tyrosinkinázovou aktivitou, což má za následek maligní klonální poruchu hematopoetických kmenových buněk v kostní dřeni (BM) a akumulaci nezralých myeloidních buněk v periferní krvi (PB).

Použití inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) vede k úplné remisi dosahující 83 %; mutace v ABL kinázové doméně však vede k určitému selhání léčby. Problémem navíc zůstávají dlouhotrvající vedlejší účinky léčby a náklady na TKI. Proto je u pacientů s CML naléhavě zapotřebí vývoj nových látek TKI a kombinovaných terapií.

Přirozené zabíječe (NK) buňky hrají důležitou roli při eliminaci maligních buněk. Cytotoxické účinky NK buněk byly poprvé identifikovány proti leukemickým buňkám a nyní se předpokládá, že mohou mít kritickou roli v terapii leukémie.

Buněčné funkce NK buněk jsou zprostředkovány jejich buněčnými povrchovými receptory, které rozpoznávají ligandy na rakovinných buňkách. Role NK buněk je specificky regulována aktivačními nebo inhibičními zabíječskými imunoglobulinovými receptory podobnými receptorům (KIR) na jejich povrchu, které se vážou na ligandy humánního leukocytárního antigenu (HLA) třídy I přítomné na cílových buňkách.

Existuje množství důkazů, že NK buňky mohou vykazovat silnou protinádorovou aktivitu proti CML. Mechanismy spojené s onemocněním však často inhibují správné funkce endogenních NK buněk, což vede k nedostatečné kontrole nádoru a riziku progrese onemocnění.

Jak je známo, funkce NK buněk je přesně regulována inhibičními a aktivačními receptory.

Nedávno byl identifikován imunoreceptor T buněk s imunoglobulinem a imunoreceptorovým tyrosinovým inhibičním motivem (ITIM doména) (TIGIT) jako nový NK inhibiční receptor, který může vést k vyčerpání a dysfunkci NK buněk.

Předpokládá se, že zacílení TIGIT obnovuje 4 klíčové funkce: obnovení funkce NK, vyčerpání T reg, zvýšení antigenně specifické CD8 paměťové odpovědi a indukce nových antigenně specifických CD8 T buněk.

TIGIT byl poprvé identifikován jako inhibiční receptor exprimovaný aktivovanými CD4 T-buňkami, tregs a NK buňkami. Nicméně přímý důkaz podporující klinickou roli TIGIT u AML.