TIGIT hos patienter med kronisk myeloid leukæmi

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er også kendt som kronisk myelogen leukæmi. Det er en form for kræft, der starter i visse bloddannende celler i knoglemarven.

Ved CML sker der en genetisk ændring i en tidlig (umoden) version af myeloidceller, der danner røde blodlegemer, blodplader og de fleste typer hvide blodlegemer (undtagen lymfocytter). Denne ændring danner et unormalt gen kaldet BCR-ABL, som gør cellen til en CML-celle. Leukæmicellerne vokser og deler sig, opbygges i knoglemarven og løber ud i blodet. Med tiden kan cellerne også sætte sig i andre dele af kroppen, herunder milten. CML er en ret langsomt voksende leukæmi, men den kan ændre sig til en hurtigt voksende akut leukæmi, der er svær at behandle.

CML forekommer mest hos voksne, men også meget sjældent hos børn. Generelt er deres behandling den samme som for voksne.

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er karakteriseret ved ekspressionen af ​​BCR/ABL1-fusionsgenet og tilstedeværelsen af ​​Philadelphia-kromosomet (Ph). Produktet af dette fusionsgen er et protein med dereguleret tyrosinkinaseaktivitet, hvilket resulterer i en ondartet klonal lidelse af de hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven (BM) og akkumulering af umodne myeloidceller i perifert blod (PB).

Brugen af ​​tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) fører til en fuldstændig remissionsrate på 83 %; mutation i ABL-kinasedomænet resulterer imidlertid i visse behandlingssvigt. Desuden er langvarige bivirkninger af behandlingen og omkostningerne ved TKI'er fortsat et problem. Derfor er udviklingen af ​​nye TKI-midler og kombinationsbehandlinger et presserende behov for CML-patienter.

Naturlige dræberceller (NK) tjener en vigtig rolle i at eliminere maligne celler. De cytotoksiske virkninger af NK-celler blev først identificeret mod leukæmiceller, og det er nu en hypotese, at de kan spille en afgørende rolle i leukæmiterapi.

NK-cellernes cellulære funktioner medieres af deres celleoverfladereceptorer, som genkender ligander på cancerceller. NK-cellernes rolle er specifikt reguleret af de aktiverende eller hæmmende dræbercelle-immunoglobulinlignende receptorer (KIR'er) på deres overflade, som binder til de humane leukocytantigen (HLA) klasse I-ligander, der er til stede på målcellerne.

Der er en overflod af beviser for, at NK-celler kan udvise potent antitumoraktivitet mod CML, men sygdomsassocierede mekanismer hæmmer ofte endogene NK-cellers korrekte funktioner, hvilket fører til utilstrækkelig tumorkontrol og risiko for sygdomsprogression.

Som det er velkendt, reguleres NK-cellernes funktion præcist af hæmmende og aktiverende receptorer.

For nylig er T-celle-immunoreceptor med immunglobulin og immunoreceptor-tyrosin-baseret hæmmende motiv (ITIM-domæne) (TIGIT) blevet identificeret som en ny NK-hæmmende receptor, der kan føre til NK-celleudmattelse og dysfunktion.

Målretning af TIGIT menes at genoprette 4 nøglefunktioner: Genoprettelse af NK-funktion, Depletering af T reg, Øge antigenspecifik CD8-hukommelsesrespons og induktion af nye antigenspecifikke CD8 T-celler.

TIGIT blev først identificeret som en hæmmende receptor udtrykt af aktiverede CD4 T-celler, tregs og NK-celler. Imidlertid understøtter direkte beviser en klinisk rolle for TIGIT i AML.