TIGIT potilailla, joilla on krooninen myelooinen leukemia

Krooninen myelooinen leukemia (CML) tunnetaan myös nimellä krooninen myelooinen leukemia. Se on eräänlainen syöpä, joka alkaa tietyistä luuytimen verta muodostavista soluista.

KML:ssä geneettinen muutos tapahtuu myeloidisolujen varhaisessa (epäkypsässä) versiossa, joka tuottaa punasoluja, verihiutaleita ja useimpia valkosolutyyppejä (paitsi lymfosyyttejä). Tämä muutos muodostaa epänormaalin geenin nimeltä BCR-ABL, joka muuttaa solun CML-soluksi. Leukemiasolut kasvavat ja jakautuvat, kerääntyvät luuytimeen ja leviävät vereen. Ajan myötä solut voivat asettua myös muihin kehon osiin, mukaan lukien perna. KML on melko hitaasti kasvava leukemia, mutta se voi muuttua nopeasti kasvavaksi akuutiksi leukemiaksi, jota on vaikea hoitaa.

KML:a esiintyy enimmäkseen aikuisilla, mutta hyvin harvoin myös lapsilla. Yleensä heidän hoitonsa on sama kuin aikuisilla.

Krooniselle myelooiselle leukemialle (CML) on tunnusomaista BCR/ABL1-fuusiogeenin ilmentyminen ja Philadelphia-kromosomin (Ph) läsnäolo. Tämän fuusiogeenin tuote on proteiini, jolla on säädellyt tyrosiinikinaasiaktiivisuus, mikä johtaa luuytimessä olevien hematopoieettisten kantasolujen pahanlaatuiseen klooniseen häiriöön (BM) ja epäkypsien myeloidisolujen kerääntymiseen perifeeriseen vereen (PB).

Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden (TKI:iden) käyttö johtaa täydelliseen remissioasteeseen, joka saavuttaa 83 %; mutaatio ABL-kinaasidomeenissa johtaa kuitenkin tiettyyn hoidon epäonnistumiseen. Lisäksi hoidon pitkäkestoiset sivuvaikutukset ja TKI-lääkkeiden kustannukset ovat edelleen ongelma. Siksi uusien TKI-lääkkeiden ja yhdistelmähoitojen kehittäminen on kiireellistä CML-potilaille.

Luonnolliset tappajasolut (NK) ovat tärkeässä roolissa pahanlaatuisten solujen eliminoinnissa. NK-solujen sytotoksiset vaikutukset tunnistettiin ensin leukemiasoluja vastaan, ja nyt oletetaan, että niillä voi olla kriittinen rooli leukemian hoidossa.

NK-solujen solutoimintoja välittävät niiden solupinnan reseptorit, jotka tunnistavat ligandeja syöpäsoluissa. NK-solujen roolia säätelevät spesifisesti niiden pinnalla olevat aktivoivat tai inhiboivat tappajasolujen immunoglobuliinin kaltaiset reseptorit (KIR), jotka sitoutuvat kohdesoluissa oleviin ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) luokan I ligandeihin.

On olemassa runsaasti todisteita siitä, että NK-soluilla voi olla voimakasta kasvainten vastaista aktiivisuutta KML:ää vastaan. Tautiin liittyvät mekanismit kuitenkin usein estävät endogeenisten NK-solujen kunnollisia toimintoja, mikä johtaa riittämättömään kasvaimen hallintaan ja taudin etenemisriskiin.

Kuten hyvin tiedetään, NK-solujen toimintaa säätelevät tarkasti estävät ja aktivoivat reseptorit.

Äskettäin T-soluimmunoreseptori, jossa on immunoglobuliini ja immunoreseptorityrosiinipohjainen estomotiivi (ITIM-domeeni) (TIGIT), on tunnistettu uudeksi NK-inhiboivaksi reseptoriksi, joka voi johtaa NK-solujen uupumiseen ja toimintahäiriöihin.

TIGIT-kohdistuksen uskotaan palauttavan neljä avaintoimintoa: NK-toiminnan palautuminen, Treg:n ehtyminen, antigeenispesifisen CD8-muistivasteen lisääminen ja uusien antigeenispesifisten CD8-T-solujen induktio.

TIGIT tunnistettiin ensin estäväksi reseptoriksi, jota ekspressoivat aktivoidut CD4 T-solut, tregit ja NK-solut. Kuitenkin suoraa näyttöä, joka tukee TIGITin kliinistä roolia AML:ssä.