TIGIT bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie

Chronische myeloische Leukämie (CML) wird auch als chronische myeloische Leukämie bezeichnet. Dabei handelt es sich um eine Krebsart, die in bestimmten blutbildenden Zellen des Knochenmarks entsteht.

Bei CML findet eine genetische Veränderung in einer frühen (unreifen) Version myeloischer Zellen statt, die rote Blutkörperchen, Blutplättchen und die meisten Arten weißer Blutkörperchen (außer Lymphozyten) bilden. Durch diese Veränderung entsteht ein abnormales Gen namens BCR-ABL, das die Zelle in eine CML-Zelle verwandelt. Die Leukämiezellen wachsen und teilen sich, sammeln sich im Knochenmark an und gelangen ins Blut. Mit der Zeit können sich die Zellen auch in anderen Körperteilen ansiedeln, unter anderem in der Milz. CML ist eine relativ langsam wachsende Leukämie, kann sich jedoch in eine schnell wachsende akute Leukämie verwandeln, die schwer zu behandeln ist.

CML tritt meist bei Erwachsenen auf, sehr selten jedoch auch bei Kindern. Im Allgemeinen ist ihre Behandlung die gleiche wie bei Erwachsenen.

Chronische myeloische Leukämie (CML) ist durch die Expression des BCR/ABL1-Fusionsgens und das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms (Ph) gekennzeichnet. Das Produkt dieses Fusionsgens ist ein Protein mit deregulierter Tyrosinkinaseaktivität, was zu einer malignen klonalen Störung der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark (BM) und der Ansammlung unreifer myeloischer Zellen im peripheren Blut (PB) führt.

Der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) führt zu einer vollständigen Remissionsrate von 83 %; Allerdings führt eine Mutation in der ABL-Kinasedomäne zu einem gewissen Therapieversagen. Darüber hinaus bleiben lang anhaltende Nebenwirkungen der Behandlung und die Kosten von TKIs ein Problem. Daher ist die Entwicklung neuer TKI-Wirkstoffe und Kombinationstherapien für CML-Patienten dringend erforderlich.

Natürliche Killerzellen (NK) spielen eine wichtige Rolle bei der Beseitigung bösartiger Zellen. Die zytotoxischen Wirkungen von NK-Zellen wurden erstmals gegen Leukämiezellen festgestellt, und es wird nun angenommen, dass sie möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Leukämietherapie spielen.

Die zellulären Funktionen von NK-Zellen werden durch ihre Zelloberflächenrezeptoren vermittelt, die Liganden auf Krebszellen erkennen. Die Rolle von NK-Zellen wird spezifisch durch die aktivierenden oder hemmenden Killerzell-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIRs) auf ihrer Oberfläche reguliert, die an die auf den Zielzellen vorhandenen Liganden des humanen Leukozytenantigens (HLA) der Klasse I binden.

Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass NK-Zellen eine starke Antitumoraktivität gegen CML aufweisen können. Krankheitsbedingte Mechanismen hemmen jedoch häufig die ordnungsgemäßen Funktionen endogener NK-Zellen, was zu einer unzureichenden Tumorkontrolle und einem Risiko für das Fortschreiten der Krankheit führt.

Bekanntlich wird die Funktion von NK-Zellen durch hemmende und aktivierende Rezeptoren genau reguliert.

Kürzlich wurde der T-Zell-Immunrezeptor mit Immunglobulin und Immunrezeptor-Tyrosin-basiertem Hemmmotiv (ITIM-Domäne) (TIGIT) als neuartiger NK-Hemmrezeptor identifiziert, der zur Erschöpfung und Funktionsstörung von NK-Zellen führen kann.

Es wird angenommen, dass die gezielte Behandlung von TIGIT vier Schlüsselfunktionen wiederherstellt: Wiederherstellung der NK-Funktion, Abbau von T-Reg, Steigerung der antigenspezifischen CD8-Gedächtnisreaktion und Induktion neuer antigenspezifischer CD8-T-Zellen.

TIGIT wurde erstmals als inhibitorischer Rezeptor identifiziert, der von aktivierten CD4-T-Zellen, Tregs und NK-Zellen exprimiert wird. Es gibt jedoch direkte Belege für eine klinische Rolle von TIGIT bei AML.