TIGIT nei pazienti con leucemia mieloide cronica

La leucemia mieloide cronica (LMC) è anche nota come leucemia mieloide cronica. È un tipo di cancro che inizia in alcune cellule del midollo osseo che formano il sangue.

Nella LMC, si verifica un cambiamento genetico in una versione precoce (immatura) delle cellule mieloidi che producono globuli rossi, piastrine e la maggior parte dei tipi di globuli bianchi (tranne i linfociti). Questo cambiamento forma un gene anomalo chiamato BCR-ABL, che trasforma la cellula in una cellula LMC. Le cellule leucemiche crescono e si dividono, accumulandosi nel midollo osseo e riversandosi nel sangue. Col tempo, le cellule possono anche depositarsi in altre parti del corpo, compresa la milza. La LMC è una leucemia a crescita piuttosto lenta, ma può trasformarsi in una leucemia acuta a crescita rapida difficile da trattare.

La LMC si verifica principalmente negli adulti, ma molto raramente si verifica anche nei bambini. In generale, il loro trattamento è lo stesso degli adulti.

La leucemia mieloide cronica (LMC) è caratterizzata dall'espressione del gene di fusione BCR/ABL1 e dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph). Il prodotto di questo gene di fusione è una proteina con attività tirosin-chinasica deregolamentata, che provoca un disturbo clonale maligno delle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo (BM) e l'accumulo di cellule mieloidi immature nel sangue periferico (PB).

L'uso di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) porta a un tasso di remissione completa che raggiunge l'83%; tuttavia, la mutazione nel dominio della chinasi ABL provoca un certo fallimento del trattamento. Inoltre, gli effetti collaterali di lunga durata del trattamento e il costo dei TKI rimangono un problema. Pertanto, lo sviluppo di nuovi agenti TKI e terapie combinate è urgentemente necessario per i pazienti affetti da LMC.

Le cellule natural killer (NK) svolgono un ruolo importante nell'eliminazione delle cellule maligne. Gli effetti citotossici delle cellule NK sono stati identificati per la prima volta contro le cellule leucemiche e ora si ipotizza che possano avere un ruolo critico nella terapia della leucemia.

Le funzioni cellulari delle cellule NK sono mediate dai loro recettori sulla superficie cellulare, che riconoscono i ligandi sulle cellule tumorali. Il ruolo delle cellule NK è specificamente regolato dall'attivazione o dall'inibizione dei recettori immunoglobulinici simili alle cellule killer (KIR) sulla loro superficie, che si legano ai ligandi di classe I dell'antigene leucocitario umano (HLA) presenti sulle cellule bersaglio.

C'è un'abbondanza di prove che le cellule NK possono esibire una potente attività antitumorale contro la LMC, tuttavia, i meccanismi associati alla malattia spesso inibiscono le funzioni appropriate delle cellule NK endogene, portando a un controllo inadeguato del tumore e al rischio di progressione della malattia.

Come è noto, la funzione delle cellule NK è precisamente regolata da recettori inibitori e attivatori.

Recentemente, l'immunorecettore delle cellule T con immunoglobulina e motivo inibitorio basato sulla tirosina dell'immunorecettore (dominio ITIM) (TIGIT) è stato identificato come un nuovo recettore inibitorio NK che può portare all'esaurimento e alla disfunzione delle cellule NK.

Si ritiene che il targeting di TIGIT ripristini 4 funzioni chiave: ripristino della funzione NK, esaurimento del T reg, aumento della risposta della memoria CD8 specifica per l'antigene e induzione di nuove cellule T CD8 specifiche per l'antigene.

TIGIT è stato inizialmente identificato come un recettore inibitorio espresso da cellule T CD4 attivate, treg e cellule NK. Tuttavia, prove dirette a sostegno di un ruolo clinico per TIGIT nell'AML.