TIGIT em pacientes com leucemia mielóide crônica

A leucemia mielóide crônica (LMC) também é conhecida como leucemia mielóide crônica. É um tipo de câncer que começa em certas células formadoras de sangue da medula óssea.

Na LMC, ocorre uma alteração genética em uma versão inicial (imaturo) das células mielóides que produzem glóbulos vermelhos, plaquetas e a maioria dos tipos de glóbulos brancos (exceto linfócitos). Essa alteração forma um gene anormal chamado BCR-ABL, que transforma a célula em uma célula CML. As células leucêmicas crescem e se dividem, acumulando-se na medula óssea e espalhando-se para o sangue. Com o tempo, as células também podem se instalar em outras partes do corpo, incluindo o baço. A LMC é uma leucemia de crescimento bastante lento, mas pode se transformar em uma leucemia aguda de crescimento rápido e difícil de tratar.

A LMC ocorre principalmente em adultos, mas muito raramente também ocorre em crianças. Em geral, seu tratamento é igual ao dos adultos.

A leucemia mieloide crônica (LMC) é caracterizada pela expressão do gene de fusão BCR/ABL1 e pela presença do cromossomo Filadélfia (Ph). O produto dessa fusão gênica é uma proteína com atividade de tirosina quinase desregulada, resultando em um distúrbio clonal maligno das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea (BM) e no acúmulo de células mielóides imaturas no sangue periférico (PB).

O uso de inibidores de tirosina quinase (TKIs) leva a uma taxa de remissão completa chegando a 83%; no entanto, a mutação no domínio ABL quinase resulta em certo insucesso do tratamento. Além disso, os efeitos colaterais duradouros do tratamento e o custo dos TKIs continuam sendo um problema. Portanto, o desenvolvimento de novos agentes TKI e terapias combinadas é urgentemente necessário para pacientes com LMC.

As células natural killer (NK) desempenham um papel importante na eliminação de células malignas. Os efeitos citotóxicos das células NK foram identificados pela primeira vez contra as células leucêmicas, e agora existe a hipótese de que elas possam ter um papel crítico na terapia da leucemia.

As funções celulares das células NK são mediadas por seus receptores de superfície celular, que reconhecem ligantes nas células cancerígenas. O papel das células NK é especificamente regulado pelos receptores semelhantes a imunoglobulinas (KIRs) ativados ou inibitórios de células assassinas em sua superfície, que se ligam aos ligantes de antígeno leucocitário humano (HLA) classe I presentes nas células-alvo.

Há uma abundância de evidências de que as células NK podem exibir potente atividade antitumoral contra LMC.

Como é bem conhecido, a função das células NK é precisamente regulada por receptores inibitórios e ativadores.

Recentemente, o imunorreceptor de células T com imunoglobulina e motivo inibidor baseado em tirosina imunorreceptor (domínio ITIM) (TIGIT) foi identificado como um novo receptor inibitório NK que pode levar à exaustão e disfunção das células NK.

Acredita-se que o direcionamento do TIGIT restaure 4 funções principais: restauração da função NK, depleção de T reg, aumento da resposta de memória CD8 específica do antígeno e indução de novas células T CD8 específicas do antígeno.

O TIGIT foi identificado pela primeira vez como um receptor inibitório expresso por células T CD4 ativadas, tregs e células NK. No entanto, evidências diretas apoiam um papel clínico do TIGIT na LMA.