TIGIT u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest również znana jako przewlekła białaczka szpikowa. Jest to rodzaj raka, który zaczyna się w pewnych komórkach krwiotwórczych szpiku kostnego.

W CML zmiana genetyczna zachodzi we wczesnej (niedojrzałej) wersji komórek szpiku, które wytwarzają krwinki czerwone, płytki krwi i większość typów krwinek białych (z wyjątkiem limfocytów). Ta zmiana tworzy nieprawidłowy gen o nazwie BCR-ABL, który zamienia komórkę w komórkę CML. Komórki białaczkowe rosną i dzielą się, gromadząc w szpiku kostnym i przedostając się do krwi. Z czasem komórki mogą również osadzać się w innych częściach ciała, w tym w śledzionie. CML jest dość wolno rosnącą białaczką, ale może przekształcić się w szybko rozwijającą się ostrą białaczkę, którą trudno leczyć.

CML występuje głównie u dorosłych, ale bardzo rzadko występuje również u dzieci. Ogólnie rzecz biorąc, ich leczenie jest takie samo jak w przypadku dorosłych.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się ekspresją genu fuzyjnego BCR/ABL1 oraz obecnością chromosomu Philadelphia (Ph). Produktem tego genu fuzyjnego jest białko o rozregulowanej aktywności kinazy tyrozynowej, co powoduje złośliwe zaburzenie klonalne hematopoetycznych komórek macierzystych w szpiku kostnym (BM) i akumulację niedojrzałych komórek mieloidalnych we krwi obwodowej (PB).

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) prowadzi do całkowitej remisji sięgającej 83%; jednak mutacja w domenie kinazy ABL powoduje pewne niepowodzenie leczenia. Ponadto problemem pozostają długotrwałe skutki uboczne leczenia i koszt TKI. W związku z tym pilnie potrzebne jest opracowanie nowych leków TKI i terapii skojarzonych dla pacjentów z CML.

Komórki naturalnych zabójców (NK) pełnią ważną rolę w eliminowaniu komórek złośliwych. Cytotoksyczne działanie komórek NK zostało po raz pierwszy zidentyfikowane w stosunku do komórek białaczkowych, a obecnie stawia się hipotezę, że mogą one odgrywać kluczową rolę w terapii białaczki.

W funkcjach komórkowych komórek NK pośredniczą ich receptory powierzchniowe, które rozpoznają ligandy na komórkach nowotworowych. Rola komórek NK jest specyficznie regulowana przez aktywujące lub hamujące receptory podobne do immunoglobulin (KIR) komórek zabójczych na ich powierzchni, które wiążą się z ligandami ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) klasy I obecnymi na komórkach docelowych.

Istnieje wiele dowodów na to, że komórki NK mogą wykazywać silną aktywność przeciwnowotworową przeciwko CML, jednak mechanizmy związane z chorobą często hamują prawidłowe funkcje endogennych komórek NK, co prowadzi do niewystarczającej kontroli guza i ryzyka progresji choroby.

Jak wiadomo, funkcja komórek NK jest precyzyjnie regulowana przez receptory hamujące i aktywujące.

Ostatnio zidentyfikowano immunoreceptor limfocytów T z motywem hamującym na bazie immunoglobuliny i immunoreceptora tyrozyny (domena ITIM) (TIGIT) jako nowy receptor hamujący NK, który może prowadzić do wyczerpania i dysfunkcji komórek NK.

Uważa się, że celowanie w TIGIT przywraca 4 kluczowe funkcje: przywrócenie funkcji NK, zmniejszenie liczby Treg, zwiększenie specyficznej dla antygenu odpowiedzi pamięciowej CD8 oraz indukcję nowych limfocytów T CD8 specyficznych dla antygenu.

TIGIT został po raz pierwszy zidentyfikowany jako receptor hamujący wyrażany przez aktywowane limfocyty T CD4, treg i komórki NK. Jednak bezpośrednie dowody potwierdzające kliniczną rolę TIGIT w AML.