TIGIT en pacientes con leucemia mieloide crónica

La leucemia mieloide crónica (LMC) también se conoce como leucemia mielógena crónica. Es un tipo de cáncer que comienza en ciertas células productoras de sangre de la médula ósea.

En la leucemia mieloide crónica, se produce un cambio genético en una versión temprana (inmadura) de las células mieloides que producen glóbulos rojos, plaquetas y la mayoría de los tipos de glóbulos blancos (excepto los linfocitos). Este cambio forma un gen anormal llamado BCR-ABL, que convierte la célula en una célula de leucemia mieloide crónica. Las células leucémicas crecen y se dividen, se acumulan en la médula ósea y se derraman en la sangre. Con el tiempo, las células también pueden asentarse en otras partes del cuerpo, incluido el bazo. La CML es una leucemia de crecimiento bastante lento, pero puede convertirse en una leucemia aguda de rápido crecimiento que es difícil de tratar.

La leucemia mieloide crónica ocurre principalmente en adultos, pero muy raramente ocurre también en niños. En general, su tratamiento es el mismo que para los adultos.

La leucemia mieloide crónica (LMC) se caracteriza por la expresión del gen de fusión BCR/ABL1 y la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph). El producto de este gen de fusión es una proteína con actividad tirosina quinasa desregulada, lo que da como resultado un trastorno clonal maligno de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea (MO) y la acumulación de células mieloides inmaduras en la sangre periférica (PB).

El uso de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) conduce a una tasa de remisión completa que alcanza el 83%; sin embargo, la mutación en el dominio quinasa ABL da como resultado cierto fracaso del tratamiento. Además, los efectos secundarios duraderos del tratamiento y el costo de los TKI siguen siendo un problema. Por lo tanto, se necesita con urgencia el desarrollo de nuevos agentes TKI y terapias combinadas para los pacientes con LMC.

Las células asesinas naturales (NK) cumplen un papel importante en la eliminación de células malignas. Los efectos citotóxicos de las células NK se identificaron por primera vez contra las células leucémicas, y ahora se plantea la hipótesis de que pueden tener un papel fundamental en la terapia contra la leucemia.

Las funciones celulares de las células NK están mediadas por sus receptores de superficie celular, que reconocen ligandos en las células cancerosas. El papel de las células NK está regulado específicamente por los receptores similares a inmunoglobulina (KIR) de células asesinas activadoras o inhibidoras en su superficie, que se unen a los ligandos de clase I del antígeno leucocitario humano (HLA) presentes en las células diana.

Existe abundante evidencia de que las células NK pueden exhibir una potente actividad antitumoral contra la LMC. Sin embargo, los mecanismos asociados a la enfermedad a menudo inhiben las funciones adecuadas de las células NK endógenas, lo que conduce a un control tumoral inadecuado y al riesgo de progresión de la enfermedad.

Como es bien sabido, la función de las células NK está precisamente regulada por receptores inhibidores y activadores.

Recientemente, el inmunorreceptor de células T con inmunoglobulina e inmunorreceptor basado en tirosina motivo inhibidor (dominio ITIM) (TIGIT) se identificó como un nuevo receptor inhibidor de NK que puede provocar el agotamiento y la disfunción de las células NK.

Se cree que la orientación de TIGIT restaura 4 funciones clave: restauración de la función NK, agotamiento de T reg, aumento de la respuesta de memoria CD8 específica de antígeno e inducción de nuevas células T CD8 específicas de antígeno.

TIGIT se identificó por primera vez como un receptor inhibitorio expresado por células T CD4 activadas, Tregs y células NK. Sin embargo, la evidencia directa apoya un papel clínico para TIGIT en AML.