7テスラでのリン磁気共鳴分光法によって測定された脳NADに対する概日リズムの影響 (ChronoBrain)

概日時計の発見により、行動の遺伝的基盤が最初に確立されました。その後、概日リズム (CIR) の理解が拡大し、生理学と疾患に関する分子的洞察が得られました。 しかし、細胞や組織における CIR の役割に関するこれらの洞察を臨床に反映させるには、まだ課題が残っています。 多くの機械的前臨床実験は、CIR がニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド (NAD) レベルおよび NAD 酸化還元比と直接関連していること、および NAD 振動振幅が加齢中および神経疾患のモデルで減少することを示しています。 人間の生体外データは、NAD が人間の赤血球で時間とともに振動することも示しています。 エネルギー恒常性と CIR を維持するための脳の NAD の中心的な役割をモデル生物で示す証拠が増えていますが、人間での同様のデータはまばらです。 今日まで、CIRが脳のNADレベルに及ぼす影響について、ヒトでの研究は報告されていません.

NAD は、脳のエネルギー通貨である代謝およびアデノシン三リン酸 (ATP) 産生のための脳の生体エネルギーに関与する重要な補因子です。 NAD は酸化型 (NAD+) または還元型 (NADH) で存在し、NAD+/NADH (レドックス比) はサイトゾルおよびミトコンドリアの代謝恒常性の重要な決定因子です。 さらに、NAD+ は複数の NAD+ 依存性酵素の重要な基質であり、サーチュインを含む、ゲノムの安定性、ミトコンドリアの恒常性、適応ストレス応答、および細胞生存に関与する少なくとも 4 つのクラスの酵素によって消費されます。 細胞内 NAD+ 合成の調節は、シグナル伝達経路のタイミングを調節できます。 哺乳類の概日リズムは、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ (NAMPT) の制御された発現を介して代謝活動と調整されます。 次に、NAMPTの調節により、NAD +レベルが振動します。 NAD+ のリズミカルな振動は、サーチュインを含む NAD+ 依存性酵素の活性を調節することによってフィードバック「タイマー」として機能し、サイクルの周期性を確立するのに役立ちます。 NAMPT 振動はまた、ミトコンドリアの NAD+ レベルを決定し、細胞呼吸と覚醒期間を調整します。 これらの場合、NAMPT レベルの調節は、サーチュイン活性の持続時間を制限するのに役立つ NAD+ 濃度の上昇と下降を引き起こします。

ニューロンの発火は局所的なエネルギー需要に動的な変化をもたらすため、脳機能には神経代謝の細かい制御が必要です。 アストロ サイト ニューロン乳酸シャトル仮説 (ANLS) は、これらの変化するニーズがどのように満たされるかを理解する 1 つの方法を提供します。 このモデルでは、ニューロン活動が細胞外グルタミン酸を増加させ、星状細胞でのグルコース取り込みと解糖の増加を刺激します。 星状細胞内では、細胞質内の乳酸デヒドロゲナーゼ酵素によって可逆的にピルビン酸から乳酸が生成されます。 この酵素は補因子として NAD を必要とし、1 つのピルビン酸分子が乳酸に変換されると、1 つの NADH が NAD+ に変換されます。 その後、アストロサイトはこの乳酸を放出し、細胞外濃度を上昇させます。 ANLS 仮説にとって重要なことは、乳酸が近くのニューロンによってエネルギー源として使用される可能性があることです。

さらに、CIR規制の影響下で、人間の心理的および生理的機能は、1日の時間とともに変動します。 この効果は、多くの認知領域だけでなく、危険な意思決定や報酬機能でも観察されています。

仮説は、脳のNADレベルがCIRによって調節され、NADレドックス比が日中に増加するはずであるというものです. このプロジェクトの主な目的は、午前と午後の脳の NAD 状態を判断することです。 多くの前臨床結果は、脳の NAD に対する日中の影響を示唆していますが、利用できる臨床データはまだありません。

この研究では、後頭部の NAD+ および NADH レベルを 7 T での 31P-MR 分光法によって測定します。総 NAD (tNAD) および NAD 酸化還元比 NAD+/NADH も計算します。 測定は、空腹時の朝（AM セッション）と、昼食摂取から 3 時間後の午後半ば（PM セッション）に行います。 AM と PM の測定が 2 つの異なる概日状態で行われることを確認するために、唾液コルチゾールが測定されます。 他のエネルギー代謝産物の同時検出 (例: 乳酸、PCr、ATP) は、探索的分析のために取得されます。 NAD ステータスが報酬アクティベーションの行動測定とどのように相関するかを調べるために、自動バルーン アナログ リスク タスク (BART) テストが各 AM および PM セッションの最後に実行されます。