Efecto del ritmo circadiano en el NAD cerebral medido por espectroscopía de resonancia magnética de fósforo a 7 Tesla (ChronoBrain)

El descubrimiento del reloj circadiano estableció por primera vez una base genética para el comportamiento, y desde entonces nuestra comprensión del ritmo circadiano (CIR) se ha ampliado para proporcionar conocimientos moleculares sobre la fisiología y la enfermedad. Sin embargo, el desafío sigue siendo traducir estos conocimientos sobre el papel del CIR en células y tejidos a la clínica. Muchos experimentos preclínicos mecánicos han demostrado que el CIR está directamente relacionado con los niveles de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y la relación redox de NAD y que la amplitud de oscilación de NAD disminuye durante el envejecimiento y en el modelo de enfermedades neurológicas. Los datos humanos ex-vivo también han demostrado que el NAD oscila con el tiempo en los glóbulos rojos humanos. Si bien la creciente evidencia en organismos modelo ilustra el papel central del NAD cerebral para mantener la homeostasis energética y el CIR, los datos similares en humanos son escasos. Hasta la fecha, no se ha informado de ningún estudio en humanos sobre el efecto del CIR en los niveles de NAD en el cerebro.

NAD es un cofactor vital involucrado en la bioenergética cerebral para el metabolismo y la producción de trifosfato de adenosina (ATP), la moneda energética del cerebro. El NAD existe en forma oxidada (NAD+) o reducida (NADH), siendo NAD+/NADH (la relación redox) un determinante importante de la homeostasis metabólica citosólica y mitocondrial. Además, NAD+ es un sustrato clave para múltiples enzimas dependientes de NAD+ y es consumido por al menos cuatro clases de enzimas involucradas en la estabilidad genómica, la homeostasis mitocondrial, las respuestas adaptativas al estrés y la supervivencia celular, incluidas las sirtuinas. La modulación de la síntesis de NAD+ subcelular puede regular el tiempo de las vías de señalización. Los ritmos circadianos de los mamíferos se coordinan con la actividad metabólica a través de la expresión controlada de la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT). La regulación de NAMPT, a su vez, da como resultado niveles oscilantes de NAD+. La oscilación rítmica de NAD+ sirve como un "temporizador" de retroalimentación al modular las actividades de las enzimas dependientes de NAD+, incluidas las sirtuinas, lo que ayuda a establecer la periodicidad de los ciclos. Las oscilaciones de NAMPT también dictan los niveles mitocondriales de NAD+ y coordinan la respiración celular con los períodos de vigilia. En estos casos, la modulación de los niveles de NAMPT impulsa el aumento y la disminución de las concentraciones de NAD+ que sirven para limitar la duración de la actividad de las sirtuinas.

El control fino del neurometabolismo es necesario para la función cerebral, porque el disparo neuronal produce cambios dinámicos en la demanda local de energía. La hipótesis del transbordador de lactato de la neurona de los astrocitos (ANLS) proporciona una forma de comprender cómo se satisfacen estas necesidades cambiantes. En este modelo, la actividad neuronal aumenta el glutamato extracelular, lo que estimula el aumento de la captación de glucosa y la glucólisis en los astrocitos. Dentro de los astrocitos, el lactato se produce a partir del piruvato de manera reversible por la enzima lactato deshidrogenasa en el citoplasma. Esta enzima requiere NAD como cofactor y un NADH se convierte en NAD+ cuando una molécula de piruvato se convierte en lactato. Los astrocitos luego liberan este lactato, aumentando su concentración extracelular. Importante para la hipótesis ANLS, las neuronas cercanas pueden utilizar el lactato como fuente de energía.

Además, bajo la influencia de la regulación CIR, las funciones psicológicas y fisiológicas humanas fluctúan con el tiempo durante el día. Este efecto se ha observado en muchos dominios cognitivos, así como en la toma de decisiones arriesgadas y la función de recompensa.

La hipótesis es que el nivel de NAD en el cerebro está modulado por el CIR y que la relación redox de NAD debería aumentar durante el día. El objetivo principal de este proyecto es determinar el estado de NAD del cerebro por la mañana y por la tarde. Muchos resultados preclínicos han sugerido un efecto diurno en el NAD del cerebro, pero no hay datos clínicos disponibles.

En este estudio, el nivel de NAD+ y NADH de la región occipital se determinará mediante espectroscopia 31P-MR a 7 T. También se calculará el NAD total (tNAD) y la relación redox de NAD+/NADH. La medición se realizará por la mañana en ayunas (sesión AM) y a media tarde (sesión PM) 3 horas después de la ingesta del almuerzo. Para confirmar que las mediciones AM y PM se realizan en dos estados circadianos diferentes, se medirá el cortisol salival. Detección simultánea de otros metabolitos energéticos (p. lactato, PCr, ATP) serán adquiridos para análisis exploratorios. Para explorar cómo el estado de NAD se correlaciona con las medidas de comportamiento de la activación de la recompensa, se realizará la prueba automática de la tarea de riesgo analógico del globo (BART) al final de cada sesión de la mañana y la tarde.