7 特斯拉磷磁共振波谱测量昼夜节律对脑 NAD 的影响 (ChronoBrain)

生物钟的发现首先建立了行为的遗传基础，我们对昼夜节律 (CIR) 的理解已经扩展到提供对生理学和疾病的分子见解。 然而，将这些关于 CIR 在细胞和组织中的作用的见解转化为临床仍然存在挑战。 许多机械临床前实验表明，CIR 与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 水平和 NAD 氧化还原比直接相关，并且 NAD 振荡幅度在衰老过程中和神经系统疾病模型中减小。 人类离体数据还表明，NAD 在人类红细胞中随时间振荡。 虽然模型生物体中越来越多的证据表明大脑 NAD 在维持能量稳态和 CIR 方面的核心作用，但人类的类似数据很少。 迄今为止，还没有关于 CIR 对大脑 NAD 水平影响的人体研究报告。

NAD 是一种重要的辅助因子，参与大脑生物能量学的新陈代谢和三磷酸腺苷 (ATP) 的产生，这是大脑的能量货币。 NAD 以氧化 (NAD+) 或还原 (NADH) 形式存在，其中 NAD+/NADH（氧化还原比）是细胞溶质和线粒体代谢稳态的重要决定因素。 此外，NAD+ 是多种 NAD+ 依赖性酶的关键底物，并且被至少四类酶消耗，这些酶涉及基因组稳定性、线粒体稳态、适应性应激反应和细胞存活，包括 Sirtuins。 亚细胞 NAD+ 合成的调节可以调节信号通路的时间。 哺乳动物的昼夜节律通过烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 的受控表达与代谢活动协调。 反过来，NAMPT 的调节会导致 NAD+ 水平的波动。 NAD+ 的节律性振荡通过调节 NAD+ 依赖性酶（包括去乙酰化酶）的活性来充当反馈“计时器”，从而帮助建立循环的周期性。 NAMPT 振荡还决定线粒体 NAD+ 水平，并协调细胞呼吸与清醒期。 在这些情况下，NAMPT 水平的调节会驱动 NAD+ 浓度的上升和下降，从而限制 Sirtuins 活性的持续时间。

神经代谢的精细控制对于脑功能是必要的，因为神经元放电会产生局部能量需求的动态变化。 星形胶质细胞神经元乳酸穿梭假说 (ANLS) 提供了一种理解如何满足这些不断变化的需求的方法。 在这个模型中，神经元活动增加细胞外谷氨酸，刺激星形胶质细胞中葡萄糖摄取和糖酵解的增加。 在星形胶质细胞中，乳酸是由细胞质中的乳酸脱氢酶以可逆方式从丙酮酸产生的。 这种酶需要 NAD 作为辅助因子，当一个丙酮酸分子转化为乳酸时，一个 NADH 会转化为 NAD+。 然后星形胶质细胞释放这种乳酸，增加其细胞外浓度。 对 ANLS 假说很重要的是，乳酸可以被附近的神经元用作能量来源。

此外，在CIR调节的影响下，人的心理和生理功能在一天中随时间波动。 在许多认知领域以及风险决策和奖励功能中都观察到了这种效应。

假设是大脑 NAD 水平受 CIR 调节，并且 NAD 氧化还原比率应该在白天增加。 该项目的主要目标是确定上午和下午的大脑 NAD 状态。 许多临床前结果表明对大脑 NAD 有昼夜影响，但尚无临床数据。

在这项研究中，枕骨区域的 NAD+ 和 NADH 水平将通过 7 T 下的 31 P-MR 光谱学确定。总 NAD (tNAD) 和 NAD 氧化还原比率 NAD+/NADH 也将被计算。 测量将在早上空腹状态（上午时段）和午餐摄入后 3 小时的下午（下午时段）进行。 为了确认 AM 和 PM 测量是在两种不同的昼夜节律状态下完成的，将测量唾液皮质醇。 同时检测其他能量代谢物（例如 将采集乳酸、PCr、ATP）用于探索性分析。 为了探索 NAD 状态如何与奖励激活的行为测量相关，将在每个 AM 和 PM 会话结束时执行自动气球模拟风险任务 (BART) 测试。