Virkning af døgnrytme på hjerne-NAD målt ved fosformagnetisk resonansspektroskopi ved 7 Tesla (ChronoBrain)

Opdagelsen af ​​det cirkadiske ur etablerede først et genetisk grundlag for adfærd, og vores forståelse af cirkadisk rytme (CIR) er siden udvidet til at give molekylær indsigt i fysiologi og sygdom. Alligevel er udfordringen stadig at omsætte disse indsigter vedrørende CIR's rolle i celler og væv til klinikken. Mange mekanistiske prækliniske eksperimenter har vist, at CIR er direkte forbundet med nikotinamid-adenin-dinukleotid-niveauerne (NAD) og NAD-redox-forholdet, og at NAD-oscillationsamplituden formindskes under aldring og i modellen for neurologiske sygdomme. Human ex-vivo-data har også vist, at NAD svinger over tid i menneskelige røde blodlegemer. Mens voksende beviser i modelorganismer illustrerer hjernens NAD's centrale rolle for opretholdelse af energihomeostase og CIR, er lignende data hos mennesker sparsomme. Til dato er der ikke rapporteret nogen undersøgelse hos mennesker om virkningen af ​​CIR på hjernens NAD-niveauer.

NAD er en vital cofaktor involveret i hjernens bioenergetik for metabolisme og adenosin tri-phosphat (ATP) produktion, hjernens energivaluta. NAD eksisterer i en oxideret (NAD+) eller reduceret (NADH) form, hvor NAD+/NADH (redoxforholdet) er en vigtig determinant for cytosolisk og mitokondriel metabolisk homeostase. Derudover er NAD+ et nøglesubstrat for flere NAD+-afhængige enzymer og forbruges af mindst fire klasse enzymer involveret i genomisk stabilitet, mitokondriel homeostase, adaptive stressresponser og celleoverlevelse, inklusive Sirtuins. Modulation af subcellulær NAD+ syntese kan regulere timingen af ​​signalveje. Pattedyrs døgnrytme koordineres med metabolisk aktivitet gennem kontrolleret ekspression af Nicotinamidphosphoribosyltransferase (NAMPT). Regulering af NAMPT resulterer til gengæld i oscillerende NAD+ niveauer. Den rytmiske oscillation af NAD+ tjener som en feedback-'timer' ved at modulere aktiviteterne af NAD+-afhængige enzymer, herunder sirtuiner, og hjælper med at fastslå periodiciteten af ​​cyklusserne. NAMPT-oscillationer dikterer også mitokondrielle NAD+-niveauer og koordinerer cellulær respiration med vågne perioder. I disse tilfælde driver modulering af NAMPT-niveauer stigningen og faldet af NAD+-koncentrationer, der tjener til at begrænse varigheden af ​​Sirtuins aktivitet.

Fin kontrol af neurometabolisme er nødvendig for hjernens funktion, fordi neuronal affyring producerer dynamiske ændringer i det lokale energibehov. Astrocytneuron-lactat-shuttle-hypotesen (ANLS) giver en måde at forstå, hvordan disse skiftende behov opfyldes. I denne model øger neuronal aktivitet ekstracellulært glutamat, som stimulerer øget glukoseoptagelse og glykolyse i astrocytter. Inden for astrocytter produceres laktat fra pyruvat på en reversibel måde af laktatdehydrogenaseenzymet i cytoplasmaet. Dette enzym kræver NAD som en co-faktor, og en NADH omdannes til NAD+, når et pyruvatmolekyle omdannes til laktat. Astrocytterne frigiver derefter dette laktat, hvilket øger dets ekstracellulære koncentration. Vigtigt for ANLS-hypotesen kan laktat bruges af nærliggende neuroner som en energikilde.

Desuden svinger menneskets psykologiske og fysiologiske funktioner under indflydelse af CIR-reguleringen med tiden i løbet af dagen. Denne effekt er blevet observeret i mange kognitive domæner, såvel som i risikofyldt beslutningstagning og belønningsfunktion.

Hypotesen er, at hjernens NAD-niveau moduleres af CIR, og at NAD-redox-ratioen bør stige i løbet af dagen. Det primære formål med dette projekt er at bestemme hjernens NAD-status om morgenen og om eftermiddagen. Mange prækliniske resultater har antydet en daglig effekt på hjernens NAD, men ingen kliniske data er tilgængelige.

I denne undersøgelse vil NAD+ og NADH niveauet af den occipitale region blive bestemt ved 31P-MR spektroskopi ved 7 T. Total NAD (tNAD) og NAD redox ratio NAD+/NADH vil også blive beregnet. Måling vil blive udført om morgenen i fastende tilstand (AM-session) og midt på eftermiddagen (PM-session) 3 timer efter frokostindtagelsen. For at bekræfte, at AM- og PM-målingerne er udført i to forskellige døgntilstande, vil der blive målt spytkortisol. Samtidig påvisning af andre energimetabolitter (f. laktat, PCr, ATP) vil blive erhvervet til eksplorativ analyse. For at udforske, hvordan NAD-status korrelerer med adfærdsmæssige mål for belønningsaktivering, udføres den automatiske Balloon Analog Risk Task (BART)-test i slutningen af ​​hver AM- og PM-session.