Влияние циркадного ритма на НАД головного мозга, измеренное с помощью магнитно-резонансной спектроскопии фосфора при 7 Тесла (ChronoBrain)

Открытие циркадных часов впервые заложило генетическую основу поведения, и с тех пор наше понимание циркадных ритмов (CIR) расширилось, чтобы обеспечить молекулярное понимание физиологии и болезней. Тем не менее, остается сложной задачей перевести эти идеи о роли CIR в клетках и тканях в клинику. Многие механистические доклинические эксперименты показали, что CIR напрямую связан с уровнями никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и окислительно-восстановительным отношением НАД и что амплитуда колебаний НАД уменьшается при старении и в модели неврологических заболеваний. Данные ex vivo человека также показали, что NAD колеблется с течением времени в эритроцитах человека. В то время как все больше данных на модельных организмах иллюстрируют центральную роль NAD в поддержании энергетического гомеостаза и CIR, аналогичные данные у человека немногочисленны. На сегодняшний день не сообщалось об исследованиях влияния CIR на уровни NAD в головном мозге у людей.

НАД является жизненно важным кофактором, участвующим в биоэнергетике мозга для метаболизма и производства аденозинтрифосфата (АТФ), энергетической валюты мозга. НАД существует в окисленной (НАД+) или восстановленной (НАДН) форме, при этом НАД+/НАДН (редокс-отношение) является важной детерминантой цитозольного и митохондриального метаболического гомеостаза. Кроме того, NAD+ является ключевым субстратом для множества NAD+-зависимых ферментов и потребляется как минимум четырьмя классами ферментов, участвующих в стабильности генома, митохондриальном гомеостазе, адаптивных реакциях на стресс и выживании клеток, включая сиртуины. Модуляция субклеточного синтеза NAD+ может регулировать время сигнальных путей. Циркадные ритмы млекопитающих координируются с метаболической активностью посредством контролируемой экспрессии никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT). Регуляция NAMPT, в свою очередь, приводит к колебаниям уровня NAD+. Ритмические колебания НАД+ служат «таймером» обратной связи, модулируя активность НАД+-зависимых ферментов, включая сиртуины, помогая установить периодичность циклов. Осцилляции NAMPT также диктуют митохондриальные уровни NAD+ и координируют клеточное дыхание с периодами бодрствования. В этих случаях модуляция уровней NAMPT вызывает повышение и понижение концентрации NAD+, что ограничивает продолжительность активности сиртуинов.

Точный контроль нейрометаболизма необходим для функционирования мозга, потому что возбуждение нейронов вызывает динамические изменения в локальной потребности в энергии. Гипотеза челнока лактата нейронов астроцитов (ANLS) дает один из способов понять, как удовлетворяются эти меняющиеся потребности. В этой модели активность нейронов увеличивает внеклеточный глутамат, который стимулирует повышенное поглощение глюкозы и гликолиз в астроцитах. В астроцитах лактат продуцируется из пирувата обратимым образом ферментом лактатдегидрогеназой в цитоплазме. Этот фермент требует НАД в качестве кофактора, и один НАДН превращается в НАД+, когда одна молекула пирувата превращается в лактат. Затем астроциты выделяют этот лактат, увеличивая его внеклеточную концентрацию. Что важно для гипотезы ANLS, лактат может использоваться соседними нейронами в качестве источника энергии.

Кроме того, под влиянием регуляции CIR психологические и физиологические функции человека колеблются во времени в течение суток. Этот эффект наблюдался во многих когнитивных областях, а также при принятии рискованных решений и функции вознаграждения.

Гипотеза состоит в том, что уровень NAD в мозге модулируется CIR и что окислительно-восстановительный коэффициент NAD должен увеличиваться в течение дня. Основная цель этого проекта — определить состояние НАД в мозге утром и днем. Многие доклинические результаты свидетельствуют о суточном влиянии НАД на головной мозг, однако клинические данные отсутствуют.

В этом исследовании уровень НАД+ и НАДН в затылочной области будет определяться с помощью 31Р-МР-спектроскопии при 7 Тл. Также будут рассчитываться общий НАД (tНАД) и окислительно-восстановительное отношение НАД+ НАД+/НАДН. Измерение будет проводиться утром натощак (утренняя сессия) и в середине дня (вечерняя сессия) через 3 часа после обеда. Чтобы подтвердить, что измерения AM и PM выполняются в двух разных циркадных состояниях, будет измерен слюнный кортизол. Одновременное обнаружение других энергетических метаболитов (например, лактат, PCr, АТФ) будут получены для исследовательского анализа. Чтобы изучить, как статус NAD коррелирует с поведенческими показателями активации вознаграждения, в конце каждого сеанса AM и PM будет выполняться автоматический тест Balloon Analogue Risk Task (BART).