A cirkadián ritmus hatása az agy NAD-jára, foszformágneses rezonancia spektroszkópiával mérve 7 teslánál (ChronoBrain)

A cirkadián óra felfedezése először teremtette meg a viselkedés genetikai alapját, és a cirkadián ritmus (CIR) megértése azóta kibővült, hogy molekuláris betekintést nyújtson a fiziológiába és a betegségekbe. Továbbra is kihívást jelent azonban a CIR sejtekben és szövetekben betöltött szerepével kapcsolatos meglátások klinikára való átültetése. Számos mechanikai preklinikai kísérlet kimutatta, hogy a CIR közvetlenül kapcsolódik a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) szintjéhez és a NAD redox arányához, és hogy a NAD oszcillációs amplitúdója csökken az öregedés során és a neurológiai betegségek modelljében. Humán ex vivo adatok azt is kimutatták, hogy a NAD idővel oszcillál az emberi vörösvérsejtekben. Míg a modellszervezetekben egyre gyarapodó bizonyítékok mutatják az agyi NAD központi szerepét az energiahomeosztázis és a CIR fenntartásában, az emberre vonatkozó hasonló adatok ritkák. A mai napig nem számoltak be humán vizsgálatról a CIR agyi NAD-szintekre gyakorolt ​​hatásáról.

A NAD létfontosságú kofaktor, amely részt vesz az agy bioenergetikájában az anyagcserében és az adenozin-trifoszfát (ATP) termelésében, amely az agy energiapénze. A NAD oxidált (NAD+) vagy redukált (NADH) formában létezik, a NAD+/NADH (a redox arány) pedig a citoszol és mitokondriális metabolikus homeosztázis fontos meghatározója. Ezenkívül a NAD+ kulcsfontosságú szubsztrátja számos NAD+-függő enzimnek, és legalább négy enzimcsoport fogyasztja, amelyek részt vesznek a genomi stabilitásban, a mitokondriális homeosztázisban, az adaptív stresszválaszokban és a sejttúlélésben, beleértve a Sirtuinokat is. A szubcelluláris NAD+ szintézis modulációja szabályozhatja a jelátviteli útvonalak időzítését. Az emlősök cirkadián ritmusát a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (NAMPT) szabályozott expressziója koordinálja a metabolikus aktivitással. A NAMPT szabályozása pedig oszcilláló NAD+ szintet eredményez. A NAD+ ritmikus oszcillációja visszacsatolási „időzítőként” szolgál azáltal, hogy modulálja a NAD+-függő enzimek, köztük a sirtuinok aktivitását, elősegítve a ciklusok periodicitásának megállapítását. A NAMPT-oszcillációk a mitokondriális NAD+ szinteket is diktálják, és összehangolják a sejtlégzést az ébrenléti időszakokkal. Ezekben az esetekben a NAMPT-szintek modulálása a NAD+ koncentrációk emelkedését és csökkenését idézi elő, ami korlátozza a Sirtuins aktivitás időtartamát.

A neurometabolizmus finom szabályozása szükséges az agyműködéshez, mivel az idegsejtek tüzelése dinamikus változásokat idéz elő a helyi energiaigényben. Az Astrocyte Neuron Lactate Shuttle Hypothesis (ANLS) egyik módja annak, hogy megértsük, hogyan lehet kielégíteni ezeket a változó igényeket. Ebben a modellben a neuronális aktivitás növeli az extracelluláris glutamát mennyiségét, ami serkenti a megnövekedett glükózfelvételt és a glikolízist az asztrocitákban. Az asztrocitákon belül a laktátot a piruvátból reverzibilis módon állítja elő a citoplazmában lévő laktát-dehidrogenáz enzim. Ez az enzim kofaktorként NAD-ot igényel, és egy NADH NAD+-tá alakul, amikor egy piruvátmolekula laktáttá alakul. Az asztrociták ezt követően felszabadítják ezt a laktátot, növelve annak extracelluláris koncentrációját. Az ANLS hipotézis szempontjából fontos, hogy a laktátot a közeli neuronok energiaforrásként használhatják.

Továbbá a CIR szabályozás hatására az ember pszichológiai és fiziológiai funkciói a nap folyamán az idő függvényében ingadoznak. Ezt a hatást számos kognitív területen, valamint a kockázatos döntéshozatalban és a jutalmazási funkcióban is megfigyelték.

A hipotézis az, hogy az agy NAD szintjét a CIR modulálja, és a NAD redox arányának növekednie kell a nap folyamán. A projekt elsődleges célja az agy NAD állapotának meghatározása reggel és délután. Számos preklinikai eredmény napi hatást sugall az agy NAD-jára, ennek ellenére nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Ebben a vizsgálatban az occipitalis régió NAD+ és NADH szintjét 31P-MR spektroszkópiával határozzuk meg 7 T hőmérsékleten. A teljes NAD (tNAD) és a NAD redox arány NAD+/NADH is kiszámításra kerül. A mérést reggel éhgyomorra (AM session) és délután közepén (PM session) végezzük, 3 órával az ebéd elfogyasztása után. Annak igazolására, hogy az AM és PM méréseket két különböző cirkadián állapotban végzik, a nyál kortizolszintjét mérik. Más energia metabolitok egyidejű kimutatása (pl. laktát, PCr, ATP) lesz beszerezve a feltáró elemzéshez. Annak felderítésére, hogy a NAD állapota hogyan korrelál a jutalom aktiválásának viselkedési mutatóival, az automatikus Balloon Analogue Risk Task (BART) tesztet minden délelőtt és délutáni munkamenet végén elvégzik.