Effekt av døgnrytme på hjerne-NAD målt ved fosformagnetisk resonansspektroskopi ved 7 Tesla (ChronoBrain)

Discovery of the circadian clock etablerte først et genetisk grunnlag for atferd, og vår forståelse av circadian rytme (CIR) har siden utvidet seg til å gi molekylær innsikt i fysiologi og sykdom. Likevel gjenstår utfordringen å oversette denne innsikten angående rollen til CIR i celler og vev til klinikken. Mange mekanistiske prekliniske eksperimenter har vist at CIR er direkte knyttet til nivåene av nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD) og NAD-redoksforholdet, og at NAD-oscillasjonsamplituden reduseres under aldring og i modellen for nevrologiske sykdommer. Human ex-vivo-data har også vist at NAD svinger over tid i menneskelige røde blodlegemer. Mens økende bevis i modellorganismer illustrerer den sentrale rollen til hjerne-NAD for å opprettholde energihomeostase og CIR, er lignende data hos mennesker sparsomme. Til dags dato er det ikke rapportert noen studier hos mennesker om effekten av CIR på hjernens NAD-nivåer.

NAD er en viktig kofaktor involvert i hjernens bioenergi for metabolisme og adenosin tri-fosfat (ATP) produksjon, energivalutaen i hjernen. NAD eksisterer i en oksidert (NAD+) eller redusert (NADH) form, med NAD+/NADH (redoksforholdet) som en viktig determinant for cytosolisk og mitokondriell metabolsk homeostase. I tillegg er NAD+ et nøkkelsubstrat for flere NAD+-avhengige enzymer og konsumeres av minst fire klasse enzymer involvert i genomisk stabilitet, mitokondriell homeostase, adaptive stressresponser og celleoverlevelse, inkludert Sirtuins. Modulering av subcellulær NAD+ syntese kan regulere tidspunktet for signalveier. Pattedyrs døgnrytme er koordinert med metabolsk aktivitet gjennom kontrollert ekspresjon av nikotinamidfosforibosyltransferase (NAMPT). Regulering av NAMPT resulterer i sin tur i oscillerende NAD+-nivåer. Den rytmiske oscillasjonen til NAD+ fungerer som en "timer" for tilbakemelding ved å modulere aktivitetene til NAD+-avhengige enzymer, inkludert sirtuiner, og hjelper til med å etablere periodisiteten til syklusene. NAMPT-oscillasjoner dikterer også mitokondrielle NAD+-nivåer og koordinerer cellulær respirasjon med våkne perioder. I disse tilfellene driver modulering av NAMPT-nivåer økningen og fallet av NAD+-konsentrasjoner som tjener til å begrense varigheten av Sirtuins aktivitet.

Fin kontroll av neurometabolisme er nødvendig for hjernens funksjon, fordi nevronal avfyring produserer dynamiske endringer i lokal energibehov. Astrocyte Neuron Lactate Shuttle Hypothesis (ANLS) gir en måte å forstå hvordan disse skiftende behovene blir møtt. I denne modellen øker neuronal aktivitet ekstracellulært glutamat, som stimulerer økt glukoseopptak og glykolyse i astrocytter. Innen astrocytter produseres laktat fra pyruvat på en reversibel måte av laktatdehydrogenaseenzymet i cytoplasmaet. Dette enzymet krever NAD som en kofaktor og en NADH omdannes til NAD+ når ett pyruvatmolekyl omdannes til laktat. Astrocyttene frigjør deretter dette laktatet, og øker dets ekstracellulære konsentrasjon. Viktig for ANLS-hypotesen, kan laktat brukes av nærliggende nevroner som en energikilde.

Videre, under påvirkning av CIR-reguleringen, svinger menneskets psykologiske og fysiologiske funksjoner med tiden i løpet av dagen. Denne effekten har blitt observert i mange kognitive domener, så vel som i risikofylt beslutningstaking og belønningsfunksjon.

Hypotesen er at NAD-nivået i hjernen moduleres av CIR og at NAD-redoksforholdet bør øke i løpet av dagen. Hovedmålet med dette prosjektet er å bestemme hjernens NAD-status om morgenen og om ettermiddagen. Mange prekliniske resultater har antydet en daglig effekt på hjernens NAD, men ingen kliniske data er tilgjengelige.

I denne studien vil NAD+- og NADH-nivået i den occipitale regionen bli bestemt ved 31P-MR-spektroskopi ved 7 T. Total NAD (tNAD) og NAD redoksforhold NAD+/NADH vil også bli beregnet. Måling vil bli utført om morgenen i fastende tilstand (AM-økt) og midt på ettermiddagen (PM-økt) 3 timer etter lunsjinntaket. For å bekrefte at AM- og PM-målingene gjøres i to forskjellige døgntilstander, vil spyttkortisol bli målt. Samtidig påvisning av andre energimetabolitter (f. laktat, PCr, ATP) vil bli anskaffet for utforskende analyse. For å utforske hvordan NAD-status korrelerer med atferdsmål for belønningsaktivering, vil den automatiske Balloon Analog Risk Task (BART)-testen bli utført på slutten av hver AM- og PM-økt.