Effet du rythme circadien sur le NAD cérébral mesuré par spectroscopie de résonance magnétique du phosphore à 7 Tesla (ChronoBrain)

La découverte de l'horloge circadienne a d'abord établi une base génétique pour le comportement, et notre compréhension du rythme circadien (CIR) s'est depuis élargie pour fournir des informations moléculaires sur la physiologie et la maladie. Pourtant, le défi reste de traduire ces connaissances concernant le rôle du CIR dans les cellules et les tissus dans la clinique. De nombreuses expériences précliniques mécanistes ont montré que le CIR est directement lié aux niveaux de Nicotinamide Adénine Dinucléotide (NAD) et au rapport redox NAD et que l'amplitude d'oscillation du NAD est diminuée au cours du vieillissement et dans le modèle des maladies neurologiques. Des données humaines ex vivo ont également montré que le NAD oscille dans le temps dans les globules rouges humains. Alors que de plus en plus de preuves dans des organismes modèles illustrent le rôle central du NAD cérébral dans le maintien de l'homéostasie énergétique et du CIR, des données similaires chez l'homme sont rares. À ce jour, aucune étude n'a été rapportée chez l'homme sur l'effet du CIR sur les niveaux de NAD dans le cerveau.

Le NAD est un cofacteur vital impliqué dans la bioénergétique cérébrale pour le métabolisme et la production d'adénosine tri-phosphate (ATP), la monnaie énergétique du cerveau. Le NAD existe sous une forme oxydée (NAD+) ou réduite (NADH), le NAD+/NADH (le rapport redox) étant un déterminant important de l'homéostasie métabolique cytosolique et mitochondriale. De plus, le NAD+ est un substrat clé pour plusieurs enzymes dépendantes du NAD+ et est consommé par au moins quatre classes d'enzymes impliquées dans la stabilité génomique, l'homéostasie mitochondriale, les réponses adaptatives au stress et la survie cellulaire, y compris les sirtuines. La modulation de la synthèse subcellulaire du NAD+ peut réguler le moment des voies de signalisation. Les rythmes circadiens des mammifères sont coordonnés avec l'activité métabolique grâce à l'expression contrôlée de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT). La régulation de NAMPT, à son tour, entraîne des niveaux oscillants de NAD+. L'oscillation rythmique du NAD+ sert de « minuterie » de rétroaction en modulant les activités des enzymes dépendantes du NAD+, y compris les sirtuines, aidant à établir la périodicité des cycles. Les oscillations NAMPT dictent également les niveaux de NAD+ mitochondrial et coordonnent la respiration cellulaire avec les périodes d'éveil. Dans ces cas, la modulation des niveaux de NAMPT entraîne la montée et la chute des concentrations de NAD+ qui servent à limiter la durée de l'activité des sirtuines.

Un contrôle précis du neurométabolisme est nécessaire au fonctionnement cérébral, car la décharge neuronale produit des changements dynamiques dans la demande énergétique locale. L'hypothèse de la navette du lactate des neurones astrocytes (ANLS) fournit un moyen de comprendre comment ces besoins changeants sont satisfaits. Dans ce modèle, l'activité neuronale augmente le glutamate extracellulaire, qui stimule l'augmentation de l'absorption du glucose et de la glycolyse dans les astrocytes. Dans les astrocytes, le lactate est produit à partir du pyruvate de manière réversible par l'enzyme lactate déshydrogénase dans le cytoplasme. Cette enzyme nécessite du NAD comme cofacteur et un NADH est converti en NAD+ lorsqu'une molécule de pyruvate est convertie en lactate. Les astrocytes libèrent alors ce lactate, augmentant sa concentration extracellulaire. Important pour l'hypothèse ANLS, le lactate peut être utilisé par les neurones voisins comme source d'énergie.

De plus, sous l'influence de la régulation CIR, les fonctions psychologiques et physiologiques humaines fluctuent avec le temps au cours de la journée. Cet effet a été observé dans de nombreux domaines cognitifs, ainsi que dans la prise de décision à risque et la fonction de récompense.

L'hypothèse est que le niveau de NAD cérébral est modulé par le CIR et que le rapport redox NAD devrait augmenter au cours de la journée. L'objectif principal de ce projet est de déterminer le statut NAD du cerveau le matin et l'après-midi. De nombreux résultats précliniques ont suggéré un effet diurne sur la NAD cérébrale, mais aucune donnée clinique n'est disponible.

Dans cette étude, les niveaux de NAD+ et NADH de la région occipitale seront déterminés par spectroscopie 31P-MR à 7 T. Le NAD total (tNAD) et le rapport redox NAD+/NADH seront également calculés. La mesure sera effectuée le matin à jeun (session AM) et en milieu d'après-midi (session PM) 3 heures après la prise du déjeuner. Pour confirmer que les mesures AM et PM sont effectuées dans deux états circadiens différents, le cortisol salivaire sera mesuré. Détection simultanée d'autres métabolites énergétiques (par ex. lactate, PCr, ATP) seront acquis pour une analyse exploratoire. Pour explorer la corrélation entre le statut NAD et les mesures comportementales de l'activation des récompenses, le test automatique de la tâche de risque analogique du ballon (BART) sera effectué à la fin de chaque session AM et PM.