7 Tesla에서 인 자기 공명 분광법으로 측정한 뇌 NAD에 대한 일주기 리듬의 영향 (ChronoBrain)

일주기 시계의 발견은 행동에 대한 유전적 기초를 처음으로 확립했으며, 이후 일주기 리듬(CIR)에 대한 우리의 이해는 생리학과 질병에 대한 분자적 통찰력을 제공하도록 확장되었습니다. 그러나 세포와 조직에서 CIR의 역할에 관한 이러한 통찰력을 임상으로 번역하는 것은 여전히 ​​과제입니다. 많은 기계론적 전임상 실험에서 CIR이 NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide) 수준 및 NAD 산화 환원 비율과 직접적으로 연결되어 있으며 NAD 진동 진폭이 노화 및 신경 질환 모델에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 인간 생체 외 데이터는 또한 NAD가 인간 적혈구에서 시간이 지남에 따라 진동하는 것으로 나타났습니다. 모델 유기체에서 증가하는 증거는 에너지 항상성과 CIR을 유지하기 위한 뇌 NAD의 중심 역할을 설명하지만 인간의 유사한 데이터는 드물다. 현재까지 CIR이 뇌 NAD 수준에 미치는 영향에 대한 인체 연구는 보고되지 않았습니다.

NAD는 뇌의 에너지 통화인 신진대사 및 ATP(Adenosine Tri-Phosphate) 생산을 위한 뇌 생물 에너지학에 관여하는 필수 보조 인자입니다. NAD는 산화(NAD+) 또는 환원(NADH) 형태로 존재하며 NAD+/NADH(산화 환원 비율)는 세포질 및 미토콘드리아 대사 항상성의 중요한 결정 요인입니다. 또한 NAD+는 여러 NAD+ 의존 효소의 주요 기질이며 시르투인을 포함하여 게놈 안정성, 미토콘드리아 항상성, 적응 스트레스 반응 및 세포 생존과 관련된 최소 4가지 종류의 효소에 의해 소비됩니다. 준세포 NAD+ 합성의 조절은 신호 경로의 타이밍을 조절할 수 있습니다. 포유류의 일주기 리듬은 NAMPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase)의 조절된 발현을 통해 대사 활동과 조정됩니다. NAMPT의 조절은 차례로 NAD+ 수준을 진동시킵니다. NAD+의 리드미컬한 진동은 시르투인을 포함한 NAD+ 의존 효소의 활동을 조절함으로써 피드백 '타이머' 역할을 하여 주기의 주기성을 확립하는 데 도움을 줍니다. NAMPT 진동은 또한 미토콘드리아 NAD+ 수준을 지시하고 깨어 있는 기간과 함께 세포 호흡을 조정합니다. 이러한 경우 NAMPT 수준의 변조는 시르투인 활동의 지속 시간을 제한하는 역할을 하는 NAD+ 농도의 상승 및 하강을 유도합니다.

신경 발화는 국소 에너지 요구량의 동적 변화를 일으키기 때문에 신경 대사의 미세한 조절이 뇌 기능에 필요합니다. Astrocyte Neuron Lactate Shuttle Hypothesis(ANLS)는 이러한 변화하는 요구 사항을 충족하는 방법을 이해하는 한 가지 방법을 제공합니다. 이 모델에서 신경 활동은 세포외 글루타메이트를 증가시켜 성상교세포에서 증가된 포도당 흡수 및 해당작용을 자극합니다. 성상세포 내에서 젖산은 세포질의 젖산 탈수소 효소에 의해 가역적인 방식으로 피루브산으로부터 생성됩니다. 이 효소는 보조 인자로 NAD를 필요로 하며 하나의 NADH는 하나의 피루브산 분자가 젖산으로 전환될 때 NAD+로 전환됩니다. 그런 다음 성상세포는 이 젖산염을 방출하여 세포외 농도를 증가시킵니다. ANLS 가설에 중요한 것은 젖산염이 인근 뉴런에서 에너지원으로 사용될 수 있다는 것입니다.

또한 CIR 규정의 영향으로 인간의 심리적 및 생리적 기능은 하루 중 시간에 따라 변동합니다. 이 효과는 위험한 의사 결정 및 보상 기능뿐만 아니라 많은 인지 영역에서 관찰되었습니다.

가설은 뇌 NAD 수준이 CIR에 의해 조절되고 NAD 산화 환원 비율이 낮 동안 증가해야 한다는 것입니다. 이 프로젝트의 주요 목표는 오전과 오후에 뇌 NAD 상태를 결정하는 것입니다. 많은 전임상 결과에서 뇌 NAD에 대한 일주 효과가 제안되었지만 임상 데이터는 아직 없습니다.

이 연구에서 후두부 영역의 NAD+ 및 NADH 수준은 7T에서 31P-MR 분광법으로 결정됩니다. 총 NAD(tNAD) 및 NAD 산화 환원 비율 NAD+/NADH도 계산됩니다. 측정은 공복 상태의 오전(AM 세션)과 점심 섭취 3시간 후 오후 중반(PM 세션)에 수행됩니다. AM 및 PM 측정이 두 가지 다른 일주기 상태에서 수행되는지 확인하기 위해 타액 코티솔이 측정됩니다. 다른 에너지 대사체(예: lactate, PCr, ATP)는 탐색적 분석을 위해 수집됩니다. NAD 상태가 보상 활성화의 행동 측정과 어떻게 관련되는지 알아보기 위해 각 AM 및 PM 세션이 끝날 때 자동 BART(Balloon Analogue Risk Task) 테스트가 수행됩니다.