皮膚黒色腫患者におけるイピリムマブ、ニボルマブ、およびカボザンチニブの研究

包含基準:

1. -組織学的（または細胞学的）に確認された転移性皮膚黒色腫の診断。

2. 以前の治療:

   1. -PD-1またはPD-L1を標的とする免疫チェックポイント阻害剤で以前に治療されている必要があります。
   2. 以前の抗 PD-1/PD-L1 療法による治療後の疾患の進行は、疑似進行を除外するために、疾患の進行を示す最初のイメージングから少なくとも 4 週間後に確認する必要があります。
   3. -BRAF / MEK阻害剤による以前の治療（抗PD-1（L1）治療の前または後）は許可されますが、必須ではありません。
   4. -補助全身抗PD-1 / PD-L1療法を受けている間または完了後に切除不能/転移性疾患を発症した患者は適格です。
3. -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5への回復。
4. 18歳以上の男女

5. -次のiRECIST基準を満たす測定可能な疾患：

   1. コンピューター断層撮影/磁気共鳴画像法 (CT/ MRI)。
   2. 外部ビーム放射線療法を受けた病変は、標的病変としての資格を得るために、疾患の進行の証拠を示さなければなりません。
6. -ECOGパフォーマンスステータス≤1

7. -次のように定義される適切な心機能：

   1. -マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図によって決定される左室駆出率（LVEF）≥50％、
   2. ベースライン QTc 間隔 ≤ 480 ms

8. -研究治療の初回投与前14日以内に以下の検査基準をすべて満たすことに基づく、適切な臓器および骨髄機能：

   1. -好中球絶対数 (ANC) ≧ 1500/μL (顆粒球コロニー刺激因子サポートなし)。
   2. 白血球数≧2500/μL。
   3. 輸血なしで血小板≧100,000/μL。
   4. ヘモグロビン≧9g/dL（≧90g/L）。
   5. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）が正常上限の3倍以下（ULN）。 文書化された骨転移を伴うALP ≤ 5x ULN。
   6. 総ビリルビン < 1.5 x ULN。 注: 総ビリルビン レベルが 1.5 X ULN を超えている個人は、間接ビリルビン レベルが 1.5 x ULN 未満である場合に許可されます (つまり、ギルバート症候群の疑いがある、または既知の診断を受けた参加者)。
   7. 血清アルブミン≧2.8g/dl。
   8. -（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）検査<検査室ULNの1.3倍

   9. -血清クレアチニン≤1.5x ULNまたはCockcroft-Gault方程式を使用した計算クレアチニンクリアランス≥40mL /分（≥0.675mL /秒）：

      男性：(140-年齢)×体重(kg)/(血清クレアチニン[mg/dL]×72) 女性：[(140-年齢)×体重(kg)/(血清クレアチニン[mg/dL]×72)] ×0.85

   10. -尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）≤1 mg / mg（≤113.2 mg / mmol）、または24時間尿タンパク質≤1 g。
9. -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名している必要があります。
10. 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究の過程中および最後の投与後4か月間、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。カボザンチニブ、イピリムマブの最終投与から 3 か月後、およびニボルマブの最終投与から 5 か月後。
11. -出産の可能性のある参加者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]の同等の単位） スクリーニング時、治験薬の初回投与前24時間以内、その後毎回治療中の4週間。

12. 出産の可能性のある参加者は、割り当てられた研究介入の最初の投与から始まり、研究療法の最後の投与の5か月後まで、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意します。 出産の可能性のある参加者は、閉経後に証明されていない人です。 閉経後とは、以下のいずれかと定義されています。

    1. 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
    2. 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
    3. -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
    4. -最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発性閉経
    5. 外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）

除外基準:

1. 以前の治療:

   1. -2週間以内の以前の全身療法 サイクル1日1
   2. -VEGF（R）阻害剤単独または免疫チェックポイント阻害剤との併用による以前の治療。
   3. 抗CTLA-4抗体による以前の治療
2. -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある参加者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）の参加者は、登録が許可されています。
3. -いずれかの全身治療を必要とする状態の参加者 コルチコステロイド（> 10日プレドニゾンまたは同等物）または他の免疫抑制薬 治験薬投与の14日以内。 活動性自己免疫疾患がない場合は、吸入ステロイドまたは局所ステロイドが許可されます。
4. -モノクローナル抗体に対するアレルギーまたは過敏症の病歴

5. -研究への参加から3年以内の以前または同時の悪性腫瘍、次の例外：

   1. 適切に治療された基底細胞がんまたは扁平上皮がん、表在性膀胱がん、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部の上皮内がん、またはその他の非侵襲性または無痛性の悪性腫瘍;また
   2. 治癒的に治療された他の固形腫瘍で、5年以内の予想再発率が5％未満。

6. -次のいずれかを含む、心血管機能の障害または臨床的に重要な心血管疾患：

   1. -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）スクリーニングの6か月前未満、
   2. 症候性うっ血性心不全（すなわち グレード2以上）、臨床的に重大な心不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠 スクリーニングの6か月前。 例外には、無症候性/十分に制御された心房細動/粗動または発作性上室性頻脈が含まれます。
   3. 薬物療法にもかかわらず、収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHgの持続的な上昇として定義される制御不能な高血圧

7. -血栓塞栓性または脳血管イベントの履歴 研究治療の最初の投与前の≤6か月。 例としては、一過性脳虚血発作、脳血管発作、血行力学的に重大な (すなわち、大規模または準大規模) 深部静脈血栓症または肺塞栓症が含まれます。

   注: 深部静脈血栓症または肺塞栓症のいずれかを患っていても、血行動態が不安定にならない人は、少なくとも 4 週間、安定した用量の抗凝固薬を服用している限り、登録が許可されます。

   注: 留置カテーテルまたはその他の処置に関連する血栓塞栓症の患者が登録される場合があります。

8. -HIV（ヒト免疫不全ウイルス）、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎感染の既知の陽性血清学
9. -カボザンチニブの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または疾患（制御不能な嘔吐または吸収不良症候群など）
10. -CKの上昇の可能性に関連する同時神経筋障害（例、炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）
11. -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の順守により、臨床試験への個人の参加を禁忌とするその他の状態、たとえば、感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、社会的/心理的問題など.
12. -主要な手術（例、頭蓋内、胸腔内、または腹腔内手術）を受けた参加者 治験薬を開始する3週間前まで、小手術 <治験薬を開始する10日前、またはそのような手順の副作用から回復していない人。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。
13. 妊娠中または授乳中（授乳中）の参加者
14. 非自発的に投獄された囚人または個人
15. -参加者の能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態 患者情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する
16. メラノーマによる軟髄膜浸潤のある患者

17. CNS転移または軟髄膜癌腫症の参加者は、次の場合を除き資格がありません。

    1. -CNS転移は治療されており、CNSに向けられた治療の少なくとも4週間後、X線評価により安定したままであり、および/または：
    2. 10mm以下の無症候性の未治療CNS転移が5個以下。
    3. 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。」
18. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、4週間以内の他の放射線療法、または研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療; -以前の放射線療法による進行中の臨床的に関連する合併症は適格ではありません
19. クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。
20. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
21. 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。
22. -研究治療の初回投与前30日以内の弱毒生ワクチンの投与
23. -消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、IBD、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞の証拠
24. -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、GI穿孔、腸閉塞または腹腔内膿瘍。 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療の最初の投与前に確認する必要があります
25. -臨床的に重大な血尿、吐血、または赤血球の小さじ0.5（2.5ml）以上の喀血、または試験治療の初回投与前12週間以内の重大な出血のその他の履歴
26. -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状
27. 主要な血管に浸潤または包囲する病変。
28. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。
29. 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
30. -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。
31. 血液透析または腹膜透析の要件。
32. -固形臓器または同種幹細胞移植の病歴。
33. -試験治療の初回投与前14日以内のQTcF> 500ミリ秒（注：≤500ミリ秒として包含に記載することもできます）