Ipilimumabin, nivolumabin ja kabosantinibin tutkimus potilailla, joilla on ihomelanooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti (tai sytologisesti) vahvistettu metastasoituneen ihomelanooman diagnoosi.

2. Aikaisempi terapia:

   1. Hänen on täytynyt olla aiemmin hoidettu immuunitarkistuspisteen estäjillä, jotka kohdistuvat PD-1:een tai PD-L1:een.
   2. Taudin eteneminen aiemman anti-PD-1/PD-L1-hoidon jälkeen on varmistettava vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä kuvantamisesta, joka osoittaa taudin etenemisen pseudoprogression sulkemiseksi pois.
   3. Aiempi hoito BRAF/MEK-estäjillä (ennen tai jälkeen anti-PD-1(L1)-hoidon) on sallittua, mutta ei pakollista.
   4. Potilaat, joille kehittyy ei-leikkauskelpoinen/metastaattinen sairaus systeemisen anti-PD-1/PD-L1-adjuvanttihoidon aikana tai sen jälkeen, ovat kelvollisia.
3. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
4. Miehet ja naiset, ikä ≥ 18 vuotta

5. Mitattavissa oleva sairaus, joka täyttää seuraavat iRECIST-kriteerit:

   1. Vähintään 1 leesio, jonka halkaisija on ≥ 1,0 cm ei-imusolmukkeessa tai lyhyen akselin halkaisija > 1,5 cm imusolmukeetasasissa, joka on sarjallisesti mitattavissa iRECISTin mukaan tietokonetomografialla/magneettikuvauksella (CT/ MRI).
   2. Leesioissa, joissa on käytetty ulkoista sädehoitoa, on oltava näyttöä taudin etenemisestä, jotta ne voidaan luokitella kohdeleesioiksi.
6. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1

7. Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään:

   1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla,
   2. Lähtötason QTc-aika ≤ 480 ms

8. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, joka perustuu siihen, että kaikki seuraavat laboratoriokriteerit täyttyvät 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea.
   2. Valkosolujen määrä ≥ 2500/µL.
   3. Verihiutaleet ≥ 100 000/µL ilman verensiirtoa.
   4. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3x normaalin yläraja (ULN). ALP ≤ 5x ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja.
   6. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN. Huomautus: Henkilöt, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN, sallitaan, jos heidän epäsuora bilirubiinitasonsa on < 1,5 x ULN (eli osallistujat, joilla epäillään tai tiedetään Gilbertin oireyhtymää).
   7. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 kertaa laboratorion ULN

   9. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä:

      Miehet: (140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72) Naiset: [(140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g.
9. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja.
10. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. kabotsantinibi ja 3 kuukautta viimeisen ipilimumabiannoksen jälkeen ja 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) seulonnassa 24 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista ja sen jälkeen joka 4 viikkoa hoidon aikana.

12. Hedelmällisessä iässä olevat osallistujat suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä alkaen ensimmäisestä määrätyn tutkimustoimenpiteen annoksesta 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia ovat ne, joiden ei ole osoitettu olevan postmenopausaalisilla. Postmenopausaali määritellään joksikin seuraavista:

    1. Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    2. Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    3. Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    4. Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista
    5. Kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi terapia:

   1. Aikaisempi systeeminen hoito 2 viikon sisällä syklistä 1 päivä 1
   2. Aikaisempi hoito VEGF(R)-inhibiittorilla yksinään tai yhdessä immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien kanssa.
   3. Aiempi hoito anti-CTLA-4-vasta-aineella
2. Osallistujat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Osallistujat, joilla on tyypin I diabetes mellitus, vain hormonikorvaushoitoa vaativa autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, voivat ilmoittautua.
3. Osallistujat, joilla on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia tai vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
4. Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle

5. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä tutkimukseen tulosta seuraavin poikkeuksin:

   1. riittävästi hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan in situ karsinooma tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuinen syöpä; TAI
   2. muut parantavasti hoidetut kiinteät kasvaimet, joiden odotettu uusiutumisaste 5 vuoden sisällä on < 5 %.

6. Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa,
   2. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (esim. Aste 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa. Poikkeuksia ovat oireeton/hyvin hallittu eteisvärinä/lepatus tai paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia;
   3. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi ≥ 140 mmHg tai diastolisen verenpaineen ≥ 90 mmHg nousuksi lääkehoidosta huolimatta

7. Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävä (eli massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotukos tai keuhkoembolia.

   Huomautus: Henkilöt, joilla on joko syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 4 viikon ajan.

   Huomautus: Henkilöt, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan.

8. Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle (ihmisen immuunikatovirus), aktiiviselle hepatiitti B:lle ja/tai aktiiviselle hepatiitti C -infektiolle
9. Maha-suolikanavan toimintahäiriö tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa kabotsantinibin imeytymistä (esim. hallitsematon oksentelu tai imeytymishäiriö)
10. Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneen CK:n mahdollisuuteen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
11. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen yksilön osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi, esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne. .
12. Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus (esim. kallonsisäinen, rintakehänsisäinen tai intraabdominaalinen leikkaus) ≤ 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, pieni leikkaus < 10 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
13. Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät (imettävät)
14. Vangit tai henkilöt, jotka on vangittu tahattomasti
15. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa osallistujan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimusprotokollaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun
16. Potilaat, joilla on melanooman aiheuttama leptomeningeaalinen vaikutus

17. Osallistujat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä tai leptomeningeaalista karsinomatoosia, eivät ole kelvollisia, elleivät:

    1. Keskushermoston etäpesäkkeitä on hoidettu ja ne ovat pysyneet vakaina radiografisen arvioinnin perusteella vähintään 4 viikkoa keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen ja/tai:
    2. On olemassa ≤5 oireetonta käsittelemätöntä keskushermoston etäpesäkettä, joista kukin on enintään 10 mm.
    3. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana."
18. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä tai systeeminen hoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; meneillään olevat kliinisesti merkittävät komplikaatiot aikaisemmasta sädehoidosta eivät ole tukikelpoisia
19. Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:
20. Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
21. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.
22. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
23. Todisteet ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, IBD:stä, divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen akuutista tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukkeutumisesta
24. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
25. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
26. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
27. Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen.
28. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.
29. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
30. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
31. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
32. Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto.
33. QTcF > 500 ms 14 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (Huomautus: Voidaan myös sisällyttää luetteloon ≤ 500 msek)