Undersøgelse af Ipilimumab, Nivolumab og Cabozantinib hos patienter med kutan melanom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk (eller cytologisk) bekræftet diagnose af metastatisk kutant melanom.

2. Tidligere terapi:

   1. Skal tidligere have været behandlet med en immuncheckpoint-hæmmer rettet mod PD-1 eller PD-L1.
   2. Sygdomsprogression efter behandling med tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling skal bekræftes mindst 4 uger efter den første billeddannelse, der viser sygdomsprogression, for at udelukke pseudoprogression.
   3. Forudgående behandling med BRAF/MEK-hæmmere (før eller efter anti-PD-1(L1)-behandling) er tilladt, men ikke påkrævet.
   4. Patienter, som udvikler uoperabel/metastatisk sygdom, mens de modtager eller efter afslutning af adjuverende systemisk anti-PD-1/PD-L1-behandling, er kvalificerede.
3. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
4. Mænd og kvinder i alderen ≥ 18 år

5. Målbar sygdom, der opfylder følgende iRECIST-kriterier:

   1. Mindst 1 læsion på ≥1,0 ​​cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller >1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknudemetastase, der er serielt målbar ifølge iRECIST ved hjælp af computertomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/ MR).
   2. Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling, skal vise tegn på sygdomsprogression for at kvalificere sig som en mållæsion.
6. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

7. Tilstrækkelig hjertefunktion, som defineret af:

   1. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram,
   2. Baseline QTc-interval ≤ 480 ms

8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor.
   2. Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/µL.
   3. Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion.
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.
   6. Total bilirubin < 1,5 x ULN. Bemærk: Personer, der har et totalt bilirubinniveau >1,5 X ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er < 1,5 x ULN (dvs. deltagere med mistænkt eller kendt diagnose af Gilberts syndrom)
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

      Hanner: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.
9. I stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.
10. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib og 3 måneder efter den sidste dosis ipilimumab og 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab.
11. Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) ved screening inden for 24 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin, og derefter hver 4 uger under behandling.

12. Deltagere i den fødedygtige alder er enige om at bruge højeffektive præventionsmetoder, startende med den første dosis af tildelt undersøgelsesintervention indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er bevist postmenopausale. Postmenopausal er defineret som en af ​​følgende:

    1. Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    2. Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
    3. Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    4. Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    5. Kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere terapi:

   1. Forudgående systemisk behandling inden for 2 uger efter cyklus 1 dag 1
   2. Forudgående behandling med en VEGF(R)-hæmmer alene eller i kombination med immuncheckpoint-hæmmer(e).
   3. Forudgående terapi med et anti-CTLA-4-antistof
2. Deltagere med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.
3. Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
4. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for ethvert monoklonalt antistof

5. Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter studiestart, med følgende undtagelser:

   1. tilstrækkeligt behandlet basal eller planocellulær hudcancer, overfladisk blærecancer, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; ELLER
   2. andre solide tumorer behandlet kurativt, hvor den forventede frekvens for tilbagefald inden for 5 år er < 5 %.

6. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

   1. Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) <6 måneder før screening,
   2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (dvs. Grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet <6 måneder før screening. Undtagelser omfatter asymptomatisk/velkontrolleret atrieflimren/fladder eller paroxysmal supraventrikulær takykardi;
   3. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg, på trods af medicinsk behandling

7. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler omfatter forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikant (dvs. massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli.

   Bemærk: Personer med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at tilmelde sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger.

   Bemærk: Personer med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt.

8. Kendt positiv serologi for HIV (humant immundefektvirus), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
9. Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der væsentligt kan ændre absorptionen af ​​cabozantinib (f.eks. ukontrolleret opkastning eller malabsorptionssyndrom)
10. Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
11. Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere en persons deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv. .
12. Deltagere, der har gennemgået større operationer (f.eks. intrakraniel, intrathorax eller intraabdominal kirurgi) ≤ 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, mindre kirurgi < 10 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling.
13. Deltagere, der er gravide eller ammer (ammende)
14. Fanger eller personer, der er ufrivilligt fængslet
15. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere deltagerens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen
16. Patienter med leptomeningeal involvering af melanom

17. Deltagere med CNS-metastaser eller leptomeningeal carcinomatose er ikke kvalificerede, medmindre:

    1. CNS-metastaser er blevet behandlet og forblevet stabile ved radiografisk evaluering mindst 4 uger efter CNS-styret behandling og/eller:
    2. Der er ≤5 asymptomatiske ubehandlede CNS-metastaser, der ikke måler større end 10 mm hver.
    3. Kvalificerede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen."
18. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger eller systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling; igangværende klinisk relevante komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
19. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:
20. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
21. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.
22. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
23. Bevis på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, IBD, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet
24. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Fuldstændig heling af intraabdominal abscess skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandling
25. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på >0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden anamnese med betydelig blødning inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
26. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
27. Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.
28. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
29. Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud.
30. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
31. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse.
32. Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.
33. QTcF > 500 msek inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling (Bemærk: Kan også være angivet i Inklusion som ≤ 500 msek.)