Estudio de ipilimumab, nivolumab y cabozantinib en pacientes con melanoma cutáneo

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológicamente (o citológicamente) de melanoma cutáneo metastásico.

2. Terapia previa:

   1. Debe haber sido tratado previamente con un inhibidor del punto de control inmunitario dirigido a PD-1 o PD-L1.
   2. La progresión de la enfermedad después del tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1 debe confirmarse al menos 4 semanas después de la primera imagen que muestre progresión de la enfermedad para descartar una pseudoprogresión.
   3. La terapia previa con inhibidores de BRAF/MEK (antes o después de la terapia anti-PD-1(L1)) está permitida pero no es obligatoria.
   4. Son elegibles los pacientes que desarrollen enfermedad irresecable/metastásica mientras reciben o después de completar la terapia anti-PD-1/PD-L1 sistémica adyuvante.
3. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
4. Hombres y mujeres, mayores de 18 años

5. Enfermedad medible que cumple los siguientes criterios iRECIST:

   1. Al menos 1 lesión de ≥1,0 ​​cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o >1,5 cm en el diámetro del eje corto para una metástasis en un ganglio linfático que sea medible en serie según iRECIST mediante tomografía computarizada/resonancia magnética (CT/ resonancia magnética).
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo deben mostrar evidencia de progresión de la enfermedad para calificar como lesión diana.
6. Estado funcional ECOG ≤ 1

7. Función cardíaca adecuada, definida por:

   1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50% según lo determinado por una exploración o ecocardiograma de adquisición multigated (MUGA),
   2. Intervalo QTc basal ≤ 480 ms

8. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.
   2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sin transfusión.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior normal (ULN). ALP ≤ 5x ULN con metástasis óseas documentadas.
   6. Bilirrubina total < 1,5 x LSN. Nota: Se permitirán las personas que tengan un nivel de bilirrubina total >1,5 X ULN si su nivel de bilirrubina indirecta es < 1,5 x ULN (es decir, participantes con diagnóstico sospechado o conocido del Síndrome de Gilbert)
   7. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR o prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el ULN del laboratorio

   9. Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault:

      Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g.
9. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
10. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de cabozantinib y 3 meses después de la última dosis de ipilimumab y 5 meses después de la última dosis de nivolumab.
11. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) en la selección, dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio, y luego cada 4 semanas durante el tratamiento.

12. Los participantes en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos a partir de la primera dosis de la intervención de estudio asignada hasta 5 meses después de la última dosis de la terapia de estudio. Las participantes en edad fértil son aquellas que no han demostrado ser posmenopáusicas. La posmenopausia se define como cualquiera de los siguientes:

    1. Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    3. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    4. Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    5. Esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral)

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa:

   1. Terapia sistémica previa dentro de las 2 semanas del ciclo 1 día 1
   2. Terapia previa con un inhibidor de VEGF(R) solo o en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
   3. Terapia previa con un anticuerpo anti-CTLA-4
2. Participantes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico pueden inscribirse.
3. Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
4. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquier anticuerpo monoclonal

5. Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones:

   1. cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente; O
   2. otros tumores sólidos tratados de forma curativa en los que la tasa esperada de recurrencia dentro de los 5 años es < 5%.

6. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   1. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) <6 meses antes de la selección,
   2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción <6 meses antes de la selección. Las excepciones incluyen fibrilación/aleteo auricular asintomático/bien controlado o taquicardia supraventricular paroxística;
   3. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg, a pesar de la terapia médica

7. Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda hemodinámicamente significativa (es decir, masiva o submasiva) o embolia pulmonar.

   Nota: Las personas con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.

   Nota: Se pueden inscribir personas con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos.

8. Serología positiva conocida para VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
9. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de cabozantinib (p. ej., vómitos incontrolables o síndrome de malabsorción)
10. Trastorno neuromuscular concurrente que se asocia con la posibilidad de elevación de la CK (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
11. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación de una persona en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc. .
12. Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor (p. ej., cirugía intracraneal, intratorácica o intraabdominal) ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, cirugía menor < 10 días antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Participantes que están embarazadas o amamantando (lactantes)
14. Prisioneros o individuos que son encarcelados involuntariamente
15. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del participante para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
16. Pacientes con afectación leptomeníngea por melanoma

17. Los participantes con metástasis del SNC o carcinomatosis leptomeníngea no son elegibles a menos que:

    1. Las metástasis del SNC han sido tratadas y permanecieron estables mediante evaluación radiográfica al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC y/o:
    2. Hay ≤5 metástasis del SNC asintomáticas no tratadas que no miden más de 10 mm cada una.
    3. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio".
18. Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas o tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; las complicaciones clínicamente relevantes en curso de la radioterapia previa no son elegibles
19. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:
20. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
21. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.
22. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
23. Evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, EII, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica
24. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La curación completa del absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
25. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de >0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos u otros antecedentes de sangrado significativo dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
26. Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
27. Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.
28. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
29. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
30. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
31. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
32. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas.
33. QTcF > 500 ms dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (Nota: también podría incluirse en la inclusión como ≤ 500 ms)