Badanie ipilimumabu, niwolumabu i kabozantynibu u pacjentów z czerniakiem skóry

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie (lub cytologicznie) potwierdzone rozpoznanie przerzutowego czerniaka skóry.

2. Wcześniejsza terapia:

   1. Musi być wcześniej leczony inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego ukierunkowanym na PD-1 lub PD-L1.
   2. Progresja choroby po leczeniu wcześniejszą terapią anty-PD-1/PD-L1 musi zostać potwierdzona co najmniej 4 tygodnie po pierwszym obrazowaniu wykazującym progresję choroby, aby wykluczyć pseudoprogresję.
   3. Wcześniejsza terapia inhibitorami BRAF/MEK (przed lub po terapii anty-PD-1(L1)) jest dozwolona, ​​ale niewymagana.
   4. Kwalifikują się pacjenci, u których rozwinęła się nieoperacyjna/przerzutowa choroba podczas otrzymywania lub po zakończeniu adiuwantowego ogólnoustrojowego leczenia anty-PD-1/PD-L1.
3. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
4. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat

5. Mierzalna choroba spełniająca następujące kryteria iRECIST:

   1. Co najmniej 1 zmiana o średnicy ≥1,0 ​​cm w najdłuższej średnicy w przypadku węzła innego niż węzeł chłonny lub >1,5 cm w średnicy w osi krótkiej w przypadku przerzutu do węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z iRECIST za pomocą tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego (CT/ rezonans magnetyczny).
   2. Zmiany, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną, muszą wykazywać oznaki progresji choroby, aby kwalifikować się jako zmiana docelowa.
6. Stan sprawności ECOG ≤ 1

7. Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana przez:

   1. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% określona w wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramie,
   2. Wyjściowy odstęp QTc ≤ 480 ms

8. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów.
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/µl.
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.
   6. Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN. Uwaga: Osoby, których poziom bilirubiny całkowitej >1,5 x ULN zostaną dopuszczone, jeśli ich poziom bilirubiny pośredniej wynosi <1,5 x ULN (tj. uczestnicy z podejrzeniem lub rozpoznaniem zespołu Gilberta)
   7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR lub test czasu częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) < 1,3-krotność laboratoryjnej GGN

   9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

      Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72) Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g.
9. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.
10. Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kabozantynibu i 3 miesiące po ostatniej dawce ipilimumabu i 5 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu.
11. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) podczas badania przesiewowego, w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku, a następnie co 4 tygodnie podczas leczenia.

12. Uczestnicy w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki przypisanej interwencji badawczej, przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Uczestnicy mogący zajść w ciążę to ci, u których nie udowodniono, że są po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako którykolwiek z poniższych:

    1. Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej
    2. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    3. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    4. Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
    5. Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia:

   1. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa w ciągu 2 tygodni cyklu 1 dzień 1
   2. Wcześniejsza terapia samym inhibitorem VEGF® lub w połączeniu z inhibitorem(ami) immunologicznego punktu kontrolnego.
   3. Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-CTLA-4
2. Uczestnicy z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnikami mogą być osoby z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca, łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego.
3. Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
4. Historia alergii lub nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne

5. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem badania, z następującymi wyjątkami:

   1. odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór prostaty, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy; LUB
   2. inne guzy lite leczone leczniczo, w których spodziewany odsetek nawrotów w ciągu 5 lat wynosi < 5%.

6. Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym,
   2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (tj. stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Wyjątki obejmują bezobjawowe/dobrze kontrolowane migotanie/trzepotanie przedsionków lub napadowy częstoskurcz nadkomorowy;
   3. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 90 mmHg, pomimo leczenia farmakologicznego

7. Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotną hemodynamicznie (tj. masywną lub submasywną) zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną.

   Uwaga: Osoby z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączone do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie.

   Uwaga: Osoby ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączone.

8. Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C
9. Zaburzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco wpływać na wchłanianie kabozantynibu (np. niekontrolowane wymioty lub zespół złego wchłaniania)
10. Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjalnym zwiększeniem CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
11. Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału danej osoby w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków, problemy społeczne/psychologiczne itp. .
12. Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację (np. operację wewnątrzczaszkową, klatkę piersiową lub jamę brzuszną) ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, mniejszą operację < 10 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Uczestnicy, którzy są w ciąży lub karmią piersią
14. Więźniowie lub osoby niedobrowolnie uwięzione
15. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności uczestnika do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania
16. Pacjenci z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych przez czerniaka

17. Uczestnicy z przerzutami do OUN lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się, chyba że:

    1. Przerzuty do OUN były leczone i pozostały stabilne na podstawie oceny radiologicznej co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na OUN i/lub:
    2. Istnieje ≤5 bezobjawowych, nieleczonych przerzutów do OUN, o średnicy nie większej niż 10 mm każdy.
    3. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku”.
18. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni lub systemowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; trwające klinicznie istotne powikłania wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
19. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:
20. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
21. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.
22. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
23. Dowody naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
24. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
25. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie >0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
26. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
27. Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.
28. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
29. Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości.
30. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
31. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
32. Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych.
33. QTcF > 500 ms w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Uwaga: może być również wymieniony we włączeniu jako ≤ 500 ms)