Studie zu Ipilimumab, Nivolumab und Cabozantinib bei Patienten mit kutanem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch (oder zytologisch) gesicherte Diagnose eines metastasierten kutanen Melanoms.

2. Vortherapie:

   1. Muss zuvor mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt worden sein, der auf PD-1 oder PD-L1 abzielt.
   2. Die Krankheitsprogression nach Behandlung mit vorheriger Anti-PD-1/PD-L1-Therapie muss mindestens 4 Wochen nach der ersten Bildgebung bestätigt werden, die eine Krankheitsprogression zeigt, um eine Pseudoprogression auszuschließen.
   3. Eine vorherige Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren (vor oder nach einer Anti-PD-1(L1)-Therapie) ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
   4. Patienten, die während oder nach Abschluss einer adjuvanten systemischen Anti-PD-1/PD-L1-Therapie eine inoperable/metastasierende Erkrankung entwickeln, sind geeignet.
3. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
4. Männer und Frauen ab 18 Jahren

5. Messbare Erkrankung, die die folgenden iRECIST-Kriterien erfüllt:

   1. Mindestens 1 Läsion von ≥ 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder > 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse für eine Lymphknotenmetastase, die seriell messbar gemäß iRECIST mittels Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/ MRT).
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie unterzogen wurden, müssen Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigen, um als Zielläsion in Frage zu kommen.
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

7. Angemessene Herzfunktion, wie definiert durch:

   1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm,
   2. Baseline-QTc-Intervall ≤ 480 ms

8. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung.
   2. Leukozytenzahl ≥ 2500/µL.
   3. Thrombozyten ≥ 100.000/µL ohne Transfusion.
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.
   6. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN. Hinweis: Personen mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN sind zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel < 1,5 x ULN ist (d. h. Teilnehmer mit vermuteter oder bekannter Diagnose des Gilbert-Syndroms).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3x der ULN des Labors

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

      Männer: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72) Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g.
9. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.
10. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Cabozantinib und 3 Monate nach der letzten Ipilimumab-Dosis und 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis.
11. Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) beim Screening innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation und dann alle haben 4 Wochen während der Behandlung.

12. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter stimmen zu, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der zugewiesenen Studienintervention bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie. Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht nachweislich postmenopausal sind. Postmenopause ist wie folgt definiert:

    1. Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    2. Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
    3. Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    4. Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
    5. Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie).

Ausschlusskriterien:

1. Vortherapie:

   1. Vorherige systemische Therapie innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1
   2. Vorherige Therapie mit einem VEGF(R)-Inhibitor allein oder in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitor(en).
   3. Vorherige Therapie mit einem Anti-CTLA-4-Antikörper
2. Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, sind zur Einschreibung zugelassen.
3. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
4. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen monoklonalen Antikörper

5. Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepithelialer Prostatatumor, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität; ODER
   2. andere kurativ behandelte solide Tumoren, bei denen die erwartete Rezidivrate innerhalb von 5 Jahren < 5 % beträgt.

6. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) <6 Monate vor dem Screening,
   2. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (d.h. Grad 2 oder höher), Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen <6 Monate vor dem Screening. Ausnahmen sind asymptomatisches/gut kontrolliertes Vorhofflimmern/-flattern oder paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie;
   3. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks ≥ 140 mmHg oder diastolischen Blutdrucks ≥ 90 mmHg trotz medikamentöser Therapie

7. Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele umfassen transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien.

   Hinweis: Personen mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu hämodynamischer Instabilität führen, dürfen sich anmelden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten.

   Hinweis: Personen mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden.

8. Bekannte positive Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
9. Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Cabozantinib erheblich verändern kann (z. B. unkontrolliertes Erbrechen oder Malabsorptionssyndrom)
10. Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit dem Potenzial einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
11. Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme einer Person an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw .
12. Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. intrakranielle, intrathorakale oder intraabdominale Operation) ≤ 3 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments, einer kleinen Operation < 10 Tage vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben.
13. Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen (stillend)
14. Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind
15. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen
16. Patienten mit leptomeningealer Beteiligung durch Melanom

17. Teilnehmer mit ZNS-Metastasen oder leptomeningealer Karzinomatose sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn:

    1. ZNS-Metastasen wurden behandelt und blieben mindestens 4 Wochen nach ZNS-gerichteter Therapie laut Röntgenbeurteilung stabil und/oder:
    2. Es gibt ≤5 asymptomatische unbehandelte ZNS-Metastasen, die jeweils nicht größer als 10 mm sind.
    3. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein."
18. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; anhaltende klinisch relevante Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht förderfähig
19. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:
20. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
21. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.
22. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
23. Nachweis eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive peptische Ulkuskrankheit, IBD, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs
24. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die vollständige Heilung des intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden
25. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 TL (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
26. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
27. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.
28. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
29. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
30. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
31. Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
32. Vorgeschichte einer Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen.
33. QTcF > 500 ms innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Hinweis: Könnte auch unter Einschluss als ≤ 500 ms aufgeführt werden)